遺伝子改変マウスを用いた視神経脊髄型多発性硬化症特異抗原による動物モデルの開発

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370209
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 吉良 潤一 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (40183305)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 越智 博文 九州大学, 医学部附属病院, 講師 (20325442) ; 西村 泰治 熊本大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10156119) ; 村井 弘之 九州大学, 医学部附属病院, 助手 (80325464) ; 小副川 学 九州大学, 医学部, 非常勤研究員
• Keywords: 多発性硬化症 / 視神経脊髄型 / HSP105 / HLAクラスII / トランスジェニックマウス / SEREX

Research Abstract

1.視神経脊髄型多発性硬化症(OS-MS)の特異抗原の検索
SEREX法によりOS-MS患者血清をスクリーニングすることにより同定された候補自己抗原のうち、Heat shock protein 105 (HSP105)についてMS病態との関連を検討し、以下の結果を得た。
1)MS患者血清では抗HSP105-IgG抗体が健常者に比べ有意に上昇していた。
2)MS患者末梢血単核球(PBMC)では、HSP105蛋白に対し、増殖応答が健常者よりも亢進している。
3)MS患者PBMCでは、HSP105蛋白に対するIL-10産生細胞数が健常者より有意に低下している。
4)MS病巣周辺におけるHSP105蛋白の発現が上昇している。
5)HSP105-DNAワクチンにより、HSP105に対するTh1応答を誘導すると、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の増悪が認められる。
今回の検討により、HSP105蛋白はMS病態に対して,Th1又はTc1応答はEAEを増悪させ、自己抗原としての役割があると共に、PBMCに対してはIL-10を産生する、いわゆる調節性T細胞応答を誘導し、MSの病勢の終息に関与する可能性が示唆された。HSP105蛋白は、中枢神経系(特にニューロン)に発現が高く、軸索障害の高度なOS-MSの病巣形成に関与すると考えられる。
2.OS-MS動物モデルの作製
OS-MSの疾患感受性遺伝子であるHLA-DP5(DPA1^*02022-DPB1^*0501)のcDNAをマウスIi鎖のプロモーターの下流に挿入し、それぞれのDNAフラグメントをマウス受精卵へのco-injectionを行い、4匹のfounderが得られた。
今後、DP5-TgマウスとRag-2-KOマウスを掛け合わせたマウスを作製し、OS-MSの動物モデルを作製することで、OS-MSの特異な病巣形成に関わるメカニズムの解明に務めていきたい。

Research Products

• [Publications] Ochi H et al.: "Increased IL-13 but not IL-5 production by CD4-positive T cells and CD8-opsitive T cells in multiple sclerosis during relapse phase"J Neurol Sci. 201. 45-51 (2002)
• [Publications] Kira J et al.: "History of allergic disorders in common neurologic disease in Japanese patients"Acta Neurol Scand. 105. 215-220 (2002)
• [Publications] Osoegawa M et al.: "High frequency of subclinical peripheral neuropathy in myelitis with hyperIgEaemia and mite antigen-specific IgE(atopic myelitis) : an electrophysiological study"Intern Med. 41. 684-691 (2002)
• [Publications] Ochi H et al.: "Proteomic analysis of human brain identifies alpha-enolase as a novel autoantigen in Hashimoto's encephalopathy"FEBS Lett. 528. 197-202 (2002)
• [Publications] Osoegawa M et al.: "Eosinophilic myelitis associated with atopic diathesis : a combined neuroimaging and histologic study"Acta Neuropathol. 105. 289-295 (2003)
• [Publications] Ochi H et al.: "Juvenile muscular atrophy of distal upper extremity associated with airway allergy : Two cases successfully treated by plasma exchange"J Neurol Sci. 206. 109-114 (2003)
• [Publications] Osoegawa M et al.: "Myelitis with atopic diathesis : a nationwide survey of 79 cases in Japan."J Neurol Sci. (In press).
• [Publications] Nakatsura T et al.: "Cellular and Humoral Immune Responses to A Human Pancreatic Cancer Antigen, CLP, Originally Defined by the SEREX Method"Eur. J. Immunol. 32. 826-836 (2002)
• [Publications] Monji M et al.: "Head and Neck Cancer Antigens Recognized by the Humoral Immune System"Biochem. Biophys. Res. Comm. 294. 736-741 (2002)
• [Publications] 吉良潤一: "非腫瘍性髄内病変との鑑別および治療:脱髄性疾患-特に髄内腫瘍との鑑別および治療について-"脊髄脊椎ジャーナル. 15. 201-206 (2002)
• [Publications] 堀内泉, 吉良潤一: "EBMのための内科疾患データファイル -治療方針決定のために-多発性硬化症"内科. 89. 1440-1444 (2002)
• [Publications] 吉良潤一: "アジア型多発性硬化症の免疫遺伝学的背景と責任自己抗原の追求"神経免疫学. (In press).
• [Publications] 吉良潤一: "MSへの分子免疫遺伝学的アプローチ"臨床神経. (In press).
• [Publications] 堀内泉, 吉良潤一: "神経精神疾患治療のEBM:多発性硬化症"脳の科学. (In press).
• [Publications] 越智博文, 吉良潤一: "多発性硬化症とアトピー性疾患"神経内科. (In press).
• [Publications] 越智博文, 吉良潤一: "多発性硬化症"からだの科学. (In press).
• [Publications] 吉良潤一: "日本の多発性硬化症"Current Insights in Neurological Science -神経内科・脳神経外科・精神科の最新トピックス. (In press).
• [Publications] 吉良潤一: "多発性硬化症の臨床疫学-環境要因と遺伝要因"日本臨床. (In press).
• [Publications] Kira J: "Multiple sclerosis in Japanese"Lncet Neurology. (In press).
• [Publications] 堀内泉, 吉良潤一: "EBMに基づく脳神経疾患の基本治療・多発性硬化症"田村晃、松谷雅生、清水輝夫 編 (メジカルビュー社). 424 (2002)
• [Publications] 越智博文, 吉良潤一: "Annual Review 神経 2003"柳澤信夫、篠原幸人、岩田誠、清水輝夫、寺本明 編 (中外医学社). 360 (2003)