インフルエンザ関連脳症モデルラットのグリア細胞機能破錠による病態形成の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370249
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 横田 俊平 横浜市立大学, 医学部, 教授 (10158363)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森 雅亮 横浜市立大学, 附属病院, 講師 (30254204) ; 相原 雄幸 横浜市立大学, 附属病院, 助教授 (50211686)
• Keywords: インフルエンザ / 脳症 / グリア細胞 / サイトカイン / RPA / アポトーシス

Research Abstract

毎年冬季のインフルエンザ流行期に乳幼児を中心にインフルエンザ脳症が発生し、高頻度に死亡したり後遺症を残し予後不良であるが、その病態は不明である。臨床経過および臨床検査の結果から推察すると,インフルエンザウイルスの鼻粘膜への感染により嗅神経経由でGlia細胞の活性化を引き起こされ、炎症性サイトカインの異常産生増多により脳内が高サイトカイン状態になり、神経細胞障害、脳浮腫が引き起こされる.また炎症性サイトカインにより脳血液関門は破壊され全身にサイトカインが波及するために高サイトカイン血症となり,DIC, MOFが起こると推察される。
病態解明のためラットを用いて脳内に高サイトカイン状態を誘導し、それが全身に及ぼす影響について検討した。ラットの髄腔内にLPSを投与し定時的に髄液、血清を採取し、サイトカインの測定を行った。また定時的に犠牲死させ、組織からmRNAを抽出し、RPA(Rnase Protection assay)にて種々のmRNAの発現の検討をし、さらに組織染色を行い高サイトカインが組織に及ぼす影響について検討した。LPS髄腔内投与により、髄液中のIL-1β、IL-6、TMFαは投与後2〜6時間をピークに上昇した。血清中サイトカインもLPS大量投与群で上昇し、脳内の炎症性サイトカインにより脳血液関門が破壊され、全身にサイトカインが波及することが示された。またLPS投与30分後から脳内にIL-1β、IL-6、TNFαmRNAの発現がみられ、脳実質内の細胞より炎症性サイトカインが産生されていることが証明された。また組織ではGFAPの増加が見られ,LPS投与によりastrocyteの活性化が示唆され,さらにTUNEL陽性細胞が多く見られ炎症性サイトカインにより神経細胞、Glia細胞にアポトーシスが誘導されることが証明された。

Research Products

• [Publications] Yokota S, Imagawa T, Miyamae T, et al.: "Hypothetical pathophysiology of acute encephalopathy and encephalitis related to influenza virus infection and hypothermia therapy"Pediatr Int.. 42. 197-203 (2000)
• [Publications] Morishima T, Togashi T, Yokota S, et al.: "Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan"Clin Infect Dis. 35. 512-517 (2002)
• [Publications] 横田俊平, 黒岩義之: "インフルエンザ関連脳症とサイトカイン"Source Current Insights in Neurological Science. 9・3. 8-9 (2001)
• [Publications] 横田 俊平: "インフルエンザ関連脳症の治療"インフルエンザ. 2・4. 307-312 (2001)
• [Publications] 横田俊平, 小林慈典, 森 雅亮: "インフルエンザの日常診療小児科領域注意すべき症状・理学所見および病型分類"カレントテラピー. 18・11. 1999-2003 (2000)
• [Publications] 森島恒雄, 富樫武弘, 横田俊平他: "インフルエンザに合併する脳炎・脳症に関する全国調査"日本医事新報. 3953. 26-28 (2000)