皮膚組織構築に関わる遺伝子のヒト疾患における意義とその再生医学的治療法の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370260
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 許 南浩 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (70173573)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片岡 健 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10293317) ; 高石 樹朗 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10303223) ; 宮崎 正博 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (90116509) ; 諸橋 正昭 富山医科薬科大学, 医学部, 教授 (50018719)
• Keywords: 皮膚 / S100C / A11 / hornerin / profilaggrin / Ca / TGFβ / 増殖 / 分化

Research Abstract

1.ヒト表皮ケラチノサイトの増殖制御機構
高CaとTGFβが培養内でヒト表皮ケラチノサイトの増殖を抑制する代表的な因子であることはよく知られているが、その詳細な機構は明らかではなかった。我々は、Ca結合タンパク質の1つであるS100C/A11が両者の増殖抑制シグナル伝達に関与することを見出し、詳細な機構を明らかにした。高CaかTGFβにヒト表皮ケラチノサイトが曝露されるとPKCαが活性化しS100C/A11の10Thrをリン酸化する。このS100C/A11はNucleolinと結合して核に移行し、核でSplを活性化する。活性化されたSplはp21(WAF1/CIP1)のプロモーターに働いて転写を誘導し、その結果細胞周期が停止するのである。TGFβの場合はSmad経路も必要で、S100C/A11経路と両者が機能しなければ増殖抑制が効率的に起こらなかった。ヒト正常皮膚の免疫染色によってS100C/A11経路がin vivoでも働いている可能性を示す結果を得た。以上の結果は、表皮ケラチノサイトの基本的な増殖抑制機構を明らかにしたという意味で、生物学的・医学的意義は大きいと考える。
2.Hornerinの解析
ヒトhornerin cDNAを単離・同定し、抗体を作成した。RT-PCRと抗体を用いて発現を検討したところ、マウスと異なり、ヒト駆幹正常表皮ではhornerinは発現しておらず、外陰部皮膚でのみ発現が認められた。一方、乾癬患者の皮膚では発現が見られ、特に皮疹部で著明であった。以上の結果は、profilaggrinとの機能的相違や乾癬の病態を考える上で興味深い知見である。

Research Products

• [Publications] Sakaguchi M, Miyazaki M, Sonegawa H, Kashiwagi M, Namba M, Huh N et al.: "PKCα mediates TGFβ-induced growth inhibition of human keratinocytes via phosphorylation of S100C/A11"Journal of Cell Biology. (in press).
• [Publications] Miyazaki M, Masaka T, Akiyama I, Nakashima E, Sakaguchi M, Huh N: "Propagation of adult rat bone marrow-derived hepatocyte-like cells by serial passages in vitro"Cell Transplantation. (in press).
• [Publications] Sakaguchi M, Miyazaki M, Takaishi M, Namba M, Huh N et al.: "S100C/A11 Is a key mediator of Ca^<++>-induced growth inhibition of human epidermal keratinocytes"Journal of Cell Biology. 163. 825-835 (2003)
• [Publications] Nakajima A, Kataoka K, Hong M, Sakaguchi M, Huh N: "BRPK, a novel protein kinase showing increased expression in mouse cancer cell lines with higher metastatic notential"Cancer Letters. 201. 195-201 (2003)
• [Publications] Kataoka K, Medina RJ, Kageyama T, Makino T, Huh N et al.: "Participation of Adult Mouse Bone Marrow Cells in Reconstitution of Skin"American Journal of Pathology. 163. 1227-1231 (2003)
• [Publications] Shibakura M, Niiya K, Kiguchi T, Kitajima I, Niiya M, Asami N, Huh N et al.: "Induction of interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1 by doxorubicin in human small-cell lung carcinoma cells"Int ernational Journal of Cancer. 103. 380-386 (2003)
• [Publications] Miyazaki M, Kataoka K, Medina RJ, Kageyama T, Huh N: "Differentiation of bone marrow cells in culture and in vivo. International Congress Serics 1718"Elsevier Sciences B.V.. 4 (2003)