マイトマイシンCの新規放射線還元型プロドラッグの生物効果

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370276
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 芝本 雄太 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20144719)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西本 清一 京都大学, 工学研究科, 教授 (10115909)
• Keywords: プロドラッグ / マイトマイシンC / 放射線増加剤

Research Abstract

当研究は、腫瘍中の低酸素細胞に特異的に作用する新しい作用機序の薬剤として、低酸素条件下の放射線照射によって活性化されるmitomycin C(MMC)のプロドラッグを開発し、基礎的に評価することを目的とした。MMCのプロドラッグの開発に先立って、以前に開発していた5-FUと5-fluoro-2'-deoxyuridine(FdUrd)の放射線活性型プロドラッグの検討を行った。その結果、これらのプロドラュグがin vivoにおいても有効に活性化されることが判明したが、臨床応用のためにはさらに強力な抗癌剤のプロドラッグ化が望ましいと考えられた。そこでこのプロドラッグ活性化機序を、5-FUやFdUrdよりも濃度基準ではるかに強力な抗癌剤であるMMCにも応用することを考え、MMCのN末端にアセトンを付けた化合物の合成を、京都大学工学研究科において行った。合成した化合物はNMRスペクトロスコピーによって純度を確認した。生物系での詳細な評価は平成15年度になるが、予備的実験では、このMMCのプロドラッグは、照射を行わなくても低酸素状態にすることによって、分解することが判明した。これはMMCが生体内還元によって効果を発揮することと関係があると考えられた。今後は有酸素および低酸素状態におけるこの化合物そのものの毒性(殺細胞効果)と、それぞれの状態でこの化合物に照射を行った場合の効果について検討し、さらには担癌マウスを用いて、放射線との併用における抗腫瘍効果を検討する予定である。

Research Products

• [Publications] Shibamoto Y 他: "Intraoperative radiotherapy using hypoxic cell sensitizer Japanese clinical trials"Progress in Radio-Oncology. 7. 333-339 (2002)
• [Publications] Shibamoto Y 他: "Comparison of 5-fluorouracil and 5-fluoro-2'-deoxyuridine as an effector in raidation-acitvated prodrug"J Chemother. 14. 390-396 (2002)
• [Publications] Shibamoto Y 他: "Is whole-brain irradiation necessary for primary central nervous system lymphoma? Patterns of recurrence following partial-brain irradiation"Cancer. 97. 128-133 (2003)
• [Publications] Shibamoto Y 他: "Effect of a hypoxic cell sensitizer doranidazole on the radiation-induced apoptoisis of mouse L5178Y lymphoma cells"J Radiat Res. 43. 161-166 (2002)