神経回路網からみた分裂病の認知障害に対する非定型抗精神病薬の作用機序に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370287
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 小山 司 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10113557)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安部川 智浩 北海道大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (80301901) ; 久住 一郎 北海道大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (30250426)
• Keywords: 統合失調症 / 治療抵抗性 / 病態モデル / 前頭前野

Research Abstract

D2型dopamine受容体遮断能を主作用とする定型抗精神病薬に対して治療抵抗性を示す統合失調症に対して非定型抗精神病薬の代表であるclozapineが有効であり、その作用メカニズムの検討は、新たな作用メカニズムを有する抗精神病薬の開発と、治療抵抗性の病態理解に有益である。NMDA受容体の機能低下は、この治療抵抗性の病態メカニズムの1つと想定されている。
我々は、NMDA受容体遮断能を主作用の1つとするPhencyclidineを用いて以下の結果を得た。Phencyclidineを実験動物に投与した際に生じる移所運動量の増加などの異常行動と、この異常行動の基盤と考えられる内側前頭前野でのグルタミン酸濃度の増加が、D4型dopamine受容体および5-HT2A受容体遮断能を有する新規物質NRA0045により抑制されたが、選択的D4型dopamine受容体遮断作用を有するNRA0160ではこのような抑制効果は得られなかった。
Clozapineは、phencyclidineによって誘発される異常行動とその基盤と考えられる内側前頭前野でのグルタミン酸濃度の増加を抑制する。Phencyclidineによる内側前頭前野でのグルタミン酸濃度の増加は、同部位でのNMDA受容体刺激により阻止された。D1型dopamine受容体刺激のみでは,phencyclidineによるグルタミン酸濃度の増加は、かえって増強された。D1受容体とNMDA受容体を同時刺激すると、D1受容体刺激は、NMDA受容体刺激による上記阻止効果を促進した。以上より、clozapineはD1受容体刺激とNMDA受容体刺激の相互作用を介して、phencyclidineによる内側前頭前野での細胞外グルタミン酸濃度の上昇を阻止することで、異常行動抑制作用を発揮している可能性がある。

Research Products

• [Publications] Abekawa T., Honda M., Ito K., Koyama T.: "Effects of NRA0045, a novel potent antagonist at dopamine D4,5-HT2A, and alphal adrenaline receptors and a selective D4 doapmine rece antagonist, on phencyclidine-induced behavior and glutamate release in rats"Psychopharmacology. 169. 247-256 (2003)