生物時計の障害と関連した気分・行動・睡眠障害の発現機構とその治療

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370289
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 大川 匡子 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (80160430)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 海老澤 尚 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (00201369) ; 裏出 良博 大阪バイオサイエンス研究所, 第二研究部, 部長 (10201360) ; 柴田 重信 早稲田大学, 人間科学部, 教授 (10162629) ; 山田 尚登 北津島病院, 副院長 (50166724) ; 内山 真 国立精神・神経センター, 精神生理部, 部長 (20221111)
• Keywords: 時計遺伝子 / 概日リズム / 気分障害 / プロスタグランディン / オレキシン / アデノシン / 睡眠 / メラトニン

Research Abstract

生物時計の異常と関連した各種疾患の病態解明の課題について:内山は睡眠相後退症状について、高照度光照射を行うことにより睡眠や体温、メラトニンの位相の変化を観察し睡眠相が容易に移動することを見出した。山田は気分障害患者に午前中に高照度光を照射することにより夜間の睡眠障害が改善することを見出した。
海老澤は睡眠相後退症候群(DSPS)、非24時間睡眠覚醒症候群(N-24)の発症を押さえるミスセンス多型を発見していたが、今年度はその機能解析を行った。その結果リン酸化酵素活性の上昇が、概日リズム障害発症に対し抑制的作用を生起させると考えられた。さらにヒトメラトニン受容体を持続的に発現する培養細胞株を樹立した。今後、この多型が細胞内刺激伝達に及ぼす変化を調べる研究を進める予定である。柴田は感情障害と体内時計の異常の関連性について感情調整薬として使われているリチウムの体内時計システムに対する作用について検索した。リチウムの周期延長作用は視交差上核のGSK-3の活性低下に基づくことが判明した。さらにオレキシン含有細胞ノックアウトの給餌性リズムに対する作用を検索した。まず正常動物に給餌制限をおこなうと、オレキシンとFosタンパクの両方を発現する細胞の数が夜間ピークであったものが、給餌制限に伴い位相前進することが分かった。また、このミュータントマウスでは給餌性リズム形成が悪いことから、オレキシンがこのリズム形成に関わっていることが明らかとなった。裏出は内因性睡眠物質であるプロスタグランジン(PG)D_2の産生を担うリポカリン型PGD合成酵素の、くも膜での遺伝子発現の調節機構を解析した。PGD_2による睡眠誘発はアデノシンにより仲介されると考えた。アデノシンA_1およびA_<2A>受容体に特異的な作動薬とA_<2A>受容体遺伝子欠損マウスを用いて、アデノシンによる睡眠誘発情報はA_<2A>受容体を介して伝達されることを証明した。

Research Products

• [Publications] Kubota T, Uchiyama M, Suzuki H, Shibui K, Kim K, Tan X, Tagaya H, Okawa M, Inoue S: "Effects of noctural bright light on saliva melatyonin, core body temperature and sleep propensity rhythms in human subjects."Neuroscience Research. 42. 115-122 (2002)
• [Publications] Uchiyama M, Shibui K, Hayakawa T, Kamei Y, Ebisawa T, Tagaya H, Okawa M, Takahashi K: "Larger phase angle between sleep propensity and melatonin rhythms in sighted humans with non-24-hour sleep-wake syndrome."Sleep. 25. 83-88 (2002)
• [Publications] Morinobu S, Yamashita H, Yamawaki S, Tanaka K, Okawa M: "Obsessive-compulsive disorder with non-24-hour sleep-wake syndrome."J Clin Psychiat. 63. 838-840 (2002)
• [Publications] Doi Y, Inoue Y, Minowa M, Uchiyama M, Okawa M: "Periodic leg movements during sleep in Japanese community-dwelling adults based on the assessments of their bed partners."J Epideminol. 13(5). 259-265 (2003)
• [Publications] Satoh K, Mishima K, Inoue Y, Ebisawa T, Shimizu T.: "Two pedigrees of familial advanced sleep phase syndrome in Japan."Sleep. 26. 416-417 (2003)
• [Publications] 池田正明, 余旺節, 朱氷梅, 林隆司, 熊谷恵, 海老澤尚, 岡田尚志郎, 野村正彦: "時計遺伝子BMAL1のリズム発振機構とHPA axis:感情障害の分子病態との関連"精神薬療基金研究年報. 35. 189-195 (2003)
• [Publications] Shibui K, Uchiyama M, Kim K, Tagaya H, Kuriyama K, Suzuki H, Kamei Y, Hayakawa T, Okawa M, Takahashi K: "Melatonin, cortisol and thyroid-stimulating hormone rhythms are delayed in patients with delayed sleep phase syndrome"Sleep and Biological Rhythms. 1. 209-214 (2003)
• [Publications] Doi Y, Inoue Y, Minowa M, Uchiyama M, Okawa M: "Periodic Leg Movements during Sleep in Japanese Community-dwelling Adults Based on the Assessments of Their Bed Partners"Journal of Epidemiology. 13. 259-265 (2003)
• [Publications] Kuriyama K, Uchiyama M, Suzuki H, Tagaya H, Ozaki A, Aritake S, Kamei Y, Nishikawa T, Takahashi K: "Circadian fluctuation of time perception in healthy human subjects"Neurosci Res. 46. 23-31 (2003)
• [Publications] Tan X, Uchiyama M, Shibui K, Tagaya H, Suzuki H, Kamei Y, Kim K, Aritake S, Ozaki A, Takahashi K: "Circadian rhythms in humans' delta sleep electroencephalogram"Neuroscience Letters. 344. 205-208 (2003)
• [Publications] Uchiyama M, Kamei Y, Tagaya H, Takahashi K: "Poor compensatory function for sleep loss in delayed sleep phase syndrome and non-24-hour sleep-wake syndrome"International Workshop on Recent Progress in Sleep Research. 6-7 (2003)
• [Publications] Uchiyama M, Kamei Y, Suzuki H, Tan X, Shibui K, Kim K, Tagaya H, Hayakawa T, Kudo Y, Kuriyama K, Ozaki A, Aritake S: "Circadian Features of Rapid Eye Movement and Non-rapid Eye Movement Sleep Propensities in Healthy Humans"CIRCADIAN CLOCK as MULTI-OSCILLATION SYSYTEM. 193-202 (2003)
• [Publications] 尾崎章子, 荻原隆二, 内山真, 太田壽城, 前田清, 柴田博, 小板谷典子, 山見信夫, 眞野喜洋, 大井田隆, 曽根啓一: "百寿者のQuality of Life維持とその関連要因"日本公衆衛生雑誌. 50. 697-712 (2003)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "時間生物学からみたうつ病"CLINICAL NEUROSCIENCE. 22. 158-160 (2004)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "不眠症薬物療法の新しい展開"臨床精神薬理. 7. 173-181 (2004)
• [Publications] 内山真: "睡眠障害の診断・治療ガイドライン"日本薬剤師会雑誌. 55. 63-66 (2003)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "高齢者の不眠への新しいアプローチ"Medicina. 40. 1736-1738 (2003)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "不眠症とその対策"成人病と生活習慣病. 33. 1184-1188 (2003)
• [Publications] 内山真, 尾崎章子: "眠りのメカニズムを知ろう!"Nursing Today. 10月号. 20-25 (2003)
• [Publications] 栗山健一, 内山真: "リズム障害"内科. 92. 630-633 (2003)
• [Publications] 内山真: "ヒトの生物時計研究の現状-リズム異常の研究を通して-"現代医療10月号. 35. 49-55 (2003)
• [Publications] 亀井雄一, 田ヶ谷浩邦, 金圭子, 栗山健一, 尾崎章子, 渋井佳代, 有竹清夏, 内山真: "エビデンスの使い方:睡眠障害"臨床精神薬理. 6. 1035-1047 (2003)
• [Publications] 内山真: "現代社会における睡眠障害"臨床と薬物治療. 22. 708-712 (2003)
• [Publications] 内山真: "臨床医はどんな時に多剤を併用しているか?-臨床的経験から-睡眠障害"精神科治療学. 18. 930-933 (2003)
• [Publications] 内山真: "V.睡眠障害概日リズム -時差症候群-"日本臨床別冊 領域別症候群シリーズ No.39精神医学症候群II. 129-132 (2003)
• [Publications] 内山真: "V.睡眠障害概日リズム -交代勤務症候群-"日本臨床別冊 領域別症候群シリーズ No.39精神医学症候群II. 133-136 (2003)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "V.睡眠時随伴症 睡眠覚醒移行障害 -寝言"日本臨床別冊 -領域別症候群シリーズ No.39精神医学症候群II. 169-172 (2003)
• [Publications] 田ヶ谷浩邦, 内山真: "V.睡眠時随伴症 睡眠覚醒移行障害 -夜間下肢こむらがえり(夜間下肢有痛性筋攣縮)-"日本臨床別冊 領域別症候群シリーズ No.39精神医学症候群II. 173-176 (2003)
• [Publications] 栗山健一, 内山真: "精神疾患のリズムと時間体験"BRAIN MEDICAL. 15(2). 24-31 (2003)
• [Publications] 内山真: "日本人の睡眠の特徴-国際睡眠疫学調査の結果を踏まえて"医学のあゆみ. 205. 529-532 (2003)
• [Publications] 内山真, 田ヶ谷浩邦: "高齢者の睡眠・覚醒リズム障害"Geriatric Medicine(老年医学). 41. 449-456 (2003)
• [Publications] 内山真: "人はなぜ眠るのか-睡眠の必要性とそのメカニズム-"財団法人長寿科学振興財団発行Aging & Health. 12(1). 10-13 (2003)
• [Publications] 内山真: "成人の睡眠覚醒リズム障害に対するメラトニンの効果"メラトニン研究会 編:メラトニン研究の最近の進歩. 177-190 (2004)
• [Publications] 内山真: "生体リズム障害研究の進歩"杉田秀夫、高橋清久編:脳科学研究の現状と課題. 245-258 (2003)
• [Publications] 亀井雄一, 内山真: "光療法"今西二郎編:医療従事者のための補完・代替医療. 311-317 (2003)
• [Publications] 内山真: "睡眠と健康"健康栄養情報研究会監修:運動普及のための教育テキスト. 84-91 (2003)
• [Publications] 内山真, 亀井雄一: "睡眠相後退症候群"久保木富房、井上雄一 監修:睡眠障害診療マニュアル. 74-77 (2003)
• [Publications] 一瀬邦弘, 内山真: "せん妄の薬物療法"樋口輝彦、小山司、神庭重信 編:臨床精神薬理ハンドブック. 292-305 (2003)
• [Publications] 内山真: "睡眠習慣と睡眠障害の疫学"高橋清久編:睡眠学. 125-133 (2003)
• [Publications] 内山真, 山田尚登, 高橋清久: "睡眠学研究の期待される効果"高橋清久編:睡眠学. 187-196 (2003)
• [Publications] 内山真, 高橋清久: "睡眠に関する課題克服のためのあるべき対策"高橋清久編:睡眠学. 197-203 (2003)
• [Publications] Satoh K, Mishima K, Inoue Y, Ebisawa T, Shimizu T.: "Two pedigrees of familial advanced sleep phase syndrome in Japan."Sleep. 26. 416-417 (2003)
• [Publications] 池田正明, 余旺節, 朱氷梅, 林隆司, 熊谷恵, 海老澤尚, 岡田尚志郎, 野村正彦: "時計遺伝子BMAL1のリズム発振機構とHPA axis:感情障害の分子病態との関連"精神薬療基金研究年報. 35. 189-195 (2003)
• [Publications] Mutoh T, Shibata S, Korf HW, Okamura H: "Melatonin modulates the light-induced sympathoexcitation and vagal suppression with participation of the suprachiasmitic nucleus in mice."J Physiol. 547. 317-332 (2003)
• [Publications] Moriya T, Ikeda M, Teshima K, Hara R, Kuriyama K, Yoshioka T, N Allen C, Shibata S.: "Facilitation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate receptor transmission in the suprachiasmatic nucleus by aniracetam enhances photic responses of the biological clock in rodents"J.Neurochem. 85. 978-987 (2003)
• [Publications] Akiyama M, Minami Y, Kuriyama K, Shibata S.: "MAP kinase-dependent induction of clock gene expression by alpha(1)-adrenergic receptor activation"FEBS Lett. 542. 109-114 (2003)
• [Publications] Terazono H, Mutoh T, Yamaguchi S, Kobayashi M, Akiyama M, Udo R, Ohdo S, Okamura H, Shibata S: "Adregergic regulation of clock gene expression in the mouse liver."Proc Natl Acad Sci USA. 100. 6795-6800 (2003)
• [Publications] Sakao E, Ishihara A, Horikawa K, Akiyama M, Arai M, Kato M, Seki N, Fukunaga K, Shimizu-Yabe A, Iwase K, Ohtsuka S, Sato T, Kohno Y, Shibata S, Takiguchi M: "Two-peaked synchronization in day/night expression rhythms of the fibrinogen gene cluster in the mouse liver"J Biol Chem. 278. 30450-30457 (2003)
• [Publications] Sudo M, Sasahara K, Moriya T, Akiyama M, Hamada T, Shibata S: "Constant Light Housing Attenuates Circadian Rhythms of mPer2 mRNA and mPER2 Protein Expression in the Suprachiasmatic Nucleus of Mice"Neuroscience. 121. 493-499 (2003)
• [Publications] Urade, Y.et al.: "Sleep regulation in adenosine A2A receptor-deficient mice."Neurology. 61. S94-S96 (2003)
• [Publications] Huang, Z.L.et al.: "Prostaglandin E2 activates the histaminergic system via the EP4 receptor to induce wakefulness in rats."J Neurosci. 23. 5975-5983 (2003)
• [Publications] Fujimori, K.et al.: "Regulation of lipocalin-type prostaglandin D synthase gene expression by Hes-1 through E-box and interleukin-1 beta via two NF-kappa B elements in rat leptomeningeal cells."J Biol Chem. 278. 6018-6026 (2003)
• [Publications] 裏出良博, 他: "リポカリン型および造血器型プロスタグランジンD合成酵素の機能解析"日薬理誌(Folia Pharmacol.Jpn.). 123. 5-13 (2004)
• [Publications] 高橋清久(編集代表): "睡眠学"じほう. 209 (2003)
• [Publications] 海老澤尚(分担執筆): "メラトニン研究の最近の進歩(三池輝久、山寺博史監修、メラトニン研究会 編)"星和書店. 252 (2003)