ヒストンアセチル化による肝再生の調節と肝細胞癌の肝内転移制御に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370392
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 島田 光生 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (10216070)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 真二 九州大学, 大学病院, 講師 (30253420) ; 調 憲 九州大学, 大学病院, 講師 (70264025)
• Keywords: ヒストンアセチル化 / 肝再生 / 肝細胞癌 / 分化誘導 / 肝内転移 / gamma linoleic acid / COX-2

Research Abstract

ヒストンアセチル化による肝再生の調節と肝細胞癌の肝内転移制御に関する研究
【目的】ヒストンアセチル化が肝細胞癌の分化や浸潤転移に及ぽす効果と肝再生に与える影響を明らかにする。
【方法・結果】(1)肝再生へのHDAC阻害の影響の検討:ラットにTSA投与後(HDAC阻害)、70%肝切除を施行することによって、非投与群に比べ術後7日目の肝再生率が有意に高く、BRDU labeling indexやmitosis indexも高値であり、さらに肝特異的遺伝子(アルブミン、GST-πなど)の発現亢進を認めた。(2)肝切除後肝転移モデルの作成とHDAC阻害の効果の検討:ラット70%肝切除後、ラット肝癌細胞株を脾臓から注入することにより肝内への腫瘍多発転移モデルを作成した。TSA投与により肝転移腫瘍数の減少を認めた(非投与14個vs投与1個)。(3)HDACアンチセンスのtransfectant作製と機能評価:ヒト肝細胞癌株にHDAC1アンチセンスを導入した結果、HDAC1発現の低下とともに、preliminaryながら細胞増殖の抑制とアルブミン合成の促進(分化誘導)を認めた。DNAマイクロアレイにて包括的遺伝子変化解析を行っている。(4)HDAC阻害とCOX:多価不飽和脂肪酸のgamma linoleic acid (GLA)をラット肝再生モデルに投与した結果、preliminaryながらCOXの発現制御と肝臓の脂肪酸組成変化ならびに肝再生の促進を認めた。HDAC阻害剤がCOXの転写を制御することをふまえ、現在COX-2阻害剤による肝再生の検討を行っている。
【まとめと予定】ヒストン脱アセチル化の阻害により、肝再生と肝特異的機能発現の促進、癌細胞の分化誘導と転移抑制の可能性がある。今後、肝転移モデル及びアンチセンスでの効果を検討し、ヒストン脱アセチル化と関係するCOX阻害による肝再生や癌転移についての研究を行う

Research Products

• [Publications] Shin-ichiro Maehara, et al.: "Selenoprotein P, as a predictor for evaluating gemcitabine resistance in human pancreatic cancer cells"International Journal of Cancer. (in press).
• [Publications] Shinji Itoh, et al.: "Role of Expression of Focal Adhesion Kinase on Progression in Hepatocellular Carcinoma"Clinical Cancer Research. (in press).