臨床応用可能な新たな人工赤血球・人工酸素供与体の開発と応用に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370479
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 佐久間 一郎 北海道大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (40260393)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 富樫 廣子 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20113590) ; 吉岡 充弘 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40182729) ; 藤井 聡 北海道大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (90291228) ; 福島 昭二 神戸学院大学, 薬学部, 助教授 (80248103) ; 仲井 邦彦 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (00291336)
• Keywords: 人工赤血球 / ヘモグロビン修飾体 / 一酸化窒素 / 血小板凝集能 / 血小板粘着能 / ポリエチレングリコール / S-ニトロソヘモグロビン / パーフルオロカーボン

Research Abstract

人工赤血球として用いるヘモグロビン(Hb)修飾体では、一酸化窒素(NO)の消去による血圧上昇、血小板の活性化・凝集亢進が惹起され、臨床応用上副作用として問題となる。これはHb分子中のヘムが、血管内皮細胞や神経終末より分泌されるNOの作用を消去するためであり、本研究では臨床応用可能な新たな人工赤血球として、Hb修飾体のSH基をS-ニトロソ(SNO)化し、NO供与能を有する新たなHb修飾体を開発することを企図した。また、最新式の乳化装置を用いることにより、粒子が均一で安定性が高く、生体適合性の向上したエマルジョンを用い、新規のパーフルオロカーボン製剤を開発し、その生体適合性、人工酸素運搬体、さらに人工臓器保存液としての有用性を評価し、臨床応用への可能性を検討した。
1.分子サイズの大きくすべくHbをPEG化したPEG-Hb、さらにそれをSNO化したSNO-PEG-Hbを作製した。
2.新規乳化機を用い、PFC用エマルジョンを開発し、新たなPFC製剤を創製した。
3.NO-PEG-Hbの臨床応用として脳虚血への応用を企図し、ラット2VOモデルで有用性を確認したが、その機序として、iNOS増加により生成される大量のNOを消去すること、さらにNO-PEG-Hbが有するNO放出能が相乗して作用する可能性が示唆された。
4.新規PFCを小児で人工心肺を行う際の血漿補助液として用い得るか否かに関し、イヌを用いたシュミレーション実験を行い、その有用性を各種心機能、不整脈、および生化学的検索より確認した。
5.新規PFCの心虚血再灌流障害への予防投与の有用性を、各種心機能、不整脈、および生化学的検索により確認した。
6.各種人工赤血球の脳虚血保護作用を評価する系として、ラットを用いた認知機能評価法を確立した。

Research Products

• [Publications] Nakai K, Sakuma I, Togashi H, Yoshioka M, Sugawara T, Satoh H, Kitabatake A: "S-nitrosylated poly- ethylene glycol-conjugated hemo- globin derivative as a candidate material_for_oxygen_therapeutics"Adv_Exp Med Biol. 519. 207-216 (2003)
• [Publications] 佐久間一郎: "Hb修飾型人工血液とPFC.周術期輸液の最前線"真興交易(in press). (2004)