歯周組織の自然免疫応答に基く過敏症反応としての歯周病

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370576
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 高田 春比古 東北大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (30135743)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 根本 英二 東北大学, 大学院・歯学研究科, 助手 (40292221) ; 菅原 俊二 東北大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (10241639)
• Keywords: 歯肉繊維芽細胞 / 口腔上皮細胞 / 自然免疫 / CD14 / Toll-like receptor / ジンジパイン / Protease-activated receptor / レクチン経路

Research Abstract

「多種・多数の細菌に直接晒される歯周組織にあっては、生体防御機構、特に自然免疫機構が恒常的に賦活されて、過剰応答が起こり組織破壊に至り、歯周病が発症する」との作業仮説に基いて研究を進め、今年度は下記の成果を得た。1)歯周組織のCD14/Toll-like receptor (TLR)と菌体成分・サイトカインの相互作用:歯周病原菌と目されるPorphyromonas gingivalisの産生するセリンプロテアーゼである3種のジンジパインは、ヒト歯肉線維芽細胞の膜CD14分子を分解する。CD14分子は、広範な細菌種の細胞表層に分布する共通構造をパターン認識するレセプターであり、CD14を喪失した細胞は細菌内毒素(LPS)等に不応答になる。従ってこの現象はP. gingivalisが自然免疫を回避して、増殖する仕組みとも考えられる。一方、口腔上皮細胞は、mCD14を欠くものの、調べた限りのTLR系諸分子の遺伝子を全て発現しているにも係わらず、各種菌体成分に不応答性である。しかし、同細胞をインターフェロンγで処理すると、TLR系分子の遺伝子発現が増強されて、各種菌体成分に応答するようになる。また口腔上皮細胞は好中球酵素PR3刺激に、Protease-activated receptr-2 (PAR-2)を介して応答して、ケモカインを産生し接着分子を発現する。さらに、しばしば口腔に生息する真菌Candida albicansの菌体表層に分布するマンナンは、CD14-TLR4依存的にヒト単球を活性化する。これらの知見は、歯周組織における微生物と自然免疫系特にCD14/TLR系との複雑な相互関係の一端を示している。2)レクチン系を介する補体活性化:先に報告者らは、ある種のLPSがマウスに急性ショックを惹起して1時間以内に死亡させる現象を見出した。今回、この反応の背景にはレクチン経路を介する急激な補体活性化に伴う肺・肝での血小板崩壊があることを見出した。
以上の研究成果を踏まえて、本研究プロジェクトの目標とする歯周病を自然免疫に基く過敏症として捉える研究を更に推し進めたいと考えている。

Research Products

• [Publications] Tada H, S Sugawara, E Nemoto, N Takahashi, T Imamura, J Potempa, J Travis, H.Shimauchi, H.Takada: "Proteolysis of CD14 on human gingival fibroblasts by arginine-specific cysteine proteinases from Porphryromonas gingivalis leading to down-regulation of lipopolysaccharide-induced interleukin-8 production"Infection and Immunity. 70・6. 3304-3307 (2002)
• [Publications] Tada H, E Nemoto, H Shimauchi, T Watanabe, T Mikami, T Masumoto, N Ohno, H Tamura, K Shibata, S Akashi, K Miyake, S Sugawara, H Takada: "Saccharomyces cerevisiae-and Candida albicans-derived mannan induced production of tumor necrosis factor alpha by human monocytes in a CD14-and Toll-likwe receptor 4-dependent manner"Microbiology and Immunology. 46・7. 503-512 (2002)
• [Publications] Uehara A, S Sugawara, H Takada: "Priming of human oral epithelial cells by interferon-γ to secrete cytokines in response to lipopolysaccharides, lipoteichoic acids and peptidoglycans"Journal of Medical Microbiology. 51・8. 626-634 (2002)
• [Publications] Takada H, S Yokoyama, S Ynag: "Enhancement of endotoxin activity by muramyldipeptide"Journal of Endotoxin Research. 8・5. 337-342 (2002)
• [Publications] Uehara A., S.Sugawara, K.Muramoto, H.Takada: "Activation of human oral epithelial cells by neutrophil proteinase 3 through protease-activated receptor-2"The Journal of Immunology. 169・8. 4594-4603 (2002)
• [Publications] Takehana A, T Katsuyama, T Yano, Y Oshima, H Takada, T Aigaki, S Kurata: "Overexpression of a pattern-recognition receptor, peptidoglycan-recognition protein-LE, activates imd/relish-mediated antibacterial defense and the prophenoloxidase cascade in Drosophila larvae"Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99・21. 13705-13710 (2002)
• [Publications] Sugawara S, A.Uehara, R Tamai, H Takada: "Innate immune responses in oral mucosa"Journal of Endotoxin Research. 8・6. 465-468 (2002)
• [Publications] Zhao L, Y Ohtaki, K Yamaguchi, M Matsushita, T Fujita, T Yokochi, H Takada, Y Endo: "LPS-induced platelet response and rapid shock in mice : contribution of O-antigen region of LPS and involvement of thje lectin pathway of the complement system"Blood. 100・9. 3233-3239 (2002)
• [Publications] 菅原俊二, 高田春比古: "口腔粘膜とサイトカインネットワーク"炎症と免疫. 10・3. 221-227 (2002)
• [Publications] Hatakeyama J, R Tamai, A Sugiyama, S Akashi, S Sugawara, H Takada: "Contrasting responses of human gingival and periodontal ligament fibroblasts to bacterial cell-surface components through the CD14/Toll-like receptor system"Oral Microbiology and Immunology. (印刷中). (2003)
• [Publications] Uehara A, S Sugawara, K Watanabe, S Echigo, M Sato, T Yamaguchi, H Takada: "Constitutive expression of a bacterial pattern recognition receptor, CD14, in human salivary glands and secretion as a soluble form in saliva"Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 10・2(印刷中). (2003)
• [Publications] Tamai R, S Sugawara, O Takeuchi, S Akira, H Takada: "Synergistic effects of lipopolysaccharides and interferon-γ in inducing interleukin-8 production in human monocytic THP-1 cells accompanied by up-regulation of CD14, Toll-like receptor 4, MD-2 and MyD88 expression"Journal of Endotoxin Research. (印刷中). (2003)
• [Publications] 高田春比古(分担執筆), 矢野郁也, 内山竹彦, 熊沢義雄 編: "病原微生物学 (分担:口腔内細菌)"東京化学同人、東京. 306(119-124) (2002)