口腔がんの予後を規定する因子の総合的解析-新しい悪性度分類の提案-

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370654
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 進藤 正信 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教授 (20162802)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大廣 洋一 北海道大学, 歯学部附属病院, 助手 (40301915) ; 東野 史裕 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助手 (50301891) ; 小林 正伸 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (80241321) ; 戸塚 靖則 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (00109456) ; 安田 元昭 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教授 (90239765)
• Keywords: E1AF / MMP / TIMP / 口腔扁平上皮がん / 浸潤 / 転移

Research Abstract

E1AFはetsがん遺伝子群転写因子で、MMP-1、-3、-9の転写を亢進しがん細胞の浸潤・転移に関わっているが、同様に転写調節領域にEts結合配列が存在するMMP-2のreporter assayで転写亢進はみられなかった。MMP-2の活性化にはMT1-MMPが関与していることが知られている。そこで、MT1-MMP reporter assayを行ったところ、E1AF、はMT1-MMPの転写を濃度依存性に亢進した。北海道大学歯学部付属病院口腔外科で治療を行なった舌扁平上皮がん新鮮材料から抽出したRNAを用い、定量RT-PCRによりE1AFとMT1-MMPの発現について検索し、臨床病理学的なパラメーターと比較検討したところ、E1AFの発現が高い症例は有意にMT1-MMPを高発現していた。さらにこのような症例ではin situ zymogramによりゼラチナーゼ活性がみられたことから、舌扁平上皮がんでE1AFはMT1-MMPの発現亢進を介してMMP-2を活性化し、浸潤性増殖に関与していることが示唆された。
TIMP-2(Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2)はmatrix metalloproteinase (MMP)-2のinhibitorとして働き、腫瘍細胞の浸潤抑制に関与していると考えられてきた。しかし、最近、TIMP-2の発現が子宮がんや乳がんの悪性度と関連しているという報告もなされている。今回、我々は口腔扁平上皮がん症例の新鮮材料から抽出したRNAを出発材料として、real-time PCRによりTIMP-2の発現を検索し、臨床病理学的パラメーターと比較検討した。25例中の舌扁平上皮がんを対象とした。25例中10例にTIMP-2の発現亢進が認められた。この10例中9例は所属リンパ節あるいは遠隔臓器への転移をきたしたのに対し、TIMP-2が低発現だった15例では2例のみに転移が認められTIMP-2の発現と転移は有意に相関していた。このような所見は、TIMP-2の口腔扁平上皮がんにおける発現亢進は転移の指標になり、患者の予後予測因子となりうることを示唆するものであった。