強力な新規オピオイド性作動薬の創製とその鎮痛作用発現の分子機構

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370718
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 高山 廣光 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教授 (90171561)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村山 俊彦 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90174317) ; 相見 則郎 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (30009170)
• Keywords: Mitragyna speciosa / インドールアルカロイド / 鎮痛活性 / オピオイド受容体 / 構造活性相関 / ピロリジノインドリン / Mitragyna africanus

Research Abstract

今年度は、アカネ科植物ミトラガイナ属含有インドールアルカロイド類を先導化合物として、副作用の無い新しいタイプのオピオイド作動性鎮痛薬の創製を目指し、以下の研究を行った。
1)ミトラガイナアルカロイドとオピオイド受容体との構造活性相関を検討するため、Mitragynineを基質として各種誘導体の合成を行った。具体的には、βアクリレート残基やインドール環部の化学修飾を行い、いくつかの化合物にMorphineを上回る鎮痛活性を見いだした。それにより、構造活性相関的に重要な知見が得られた。
2)これまでにMorphineをはるかに上回る強力な鎮痛作用を発現している7-HydroxymitragynineのMitragynineを基質とした効率の良い半合成を達成すべく種々酸化反応を検討した。その結果、超原子価ヨウ素試薬並びに四酢酸鉛を用いた合成法を確立した。また、これら反応では副生成物として特異なインドール2量体が生成していることを明らかとし、これらの試薬のインドール化合物に対する一般的な反応性について詳細に検討した結果、新規2量化反応を見いだした。本反応を用いて同様にオピオイド作用を有することが報告されているPyrrolidinoindolineアルカロイド骨格を有する天然物Chimonanthine類の簡易合成を達成した。
3)一方、近年、ナイジェリア国内において民間伝承薬として用いられてきたアカネ科植物Mitragyna africanusの樹皮MeOH/H_2Oエキスに中枢神経抑制作用が報告された。そこで、その薬理活性とM. speciosaとの関連性に興味を持ち、ナイジェリアMaduguri大学との共同研究によるアルカロイドの成分探索を行った。その結果、既知のオキシインドールアルカロイド7種と新規インドールアルカロイド1種を単離し、その構造を明らかとした。今後、これらアルカロイド類の詳細な薬理活性を検討し、その作用発現機序の解明とM. speciosaとの関連性について考察する。

Research Products

• [Publications] H.Takayama, et al.: "Studies on the Synthesis and Opioid Agonistic Activities of Mitragynine-Related Indole Alkaloids"J. Med. Chem.. 45・9. 1949-1956 (2002)
• [Publications] H.Takayama, et al.: "Formation of an Unusual Dimeric Compound by Lead Tetraacetate Oxidation of a Corynanthe-type Indole Alkaloid, Mitragynine"Chem. Pharm. Bull.. 50・7. 960-963 (2002)
• [Publications] S.Tsuchiya, et al.: "Effect of Mitragynine, Derived from Thai Folk Medicine, on Gastric Acid Secretion through Opioid Receptor in Anesthetized Rats"Fur. J. Pharmacol.. 446・1-3. 185-188 (2002)
• [Publications] H.Ishikawa, et al.: "Dimerization of Indole Derivatives with Hypervalent Iodines(III) : A New Entry for the Concise Total Synthesis of rac-and meso-Chimonanthines"Tetrahedron Lett.. 43・32. 5637-5639 (2002)
• [Publications] Y.Kobayashi, et al.: "Selenosugars are Key and Urinary Metabolites for Selenium Excretion within the Required to Low-toxic Range"Proceeding of National Academy of Science. 99・25. 15932-15936 (2002)
• [Publications] L.D.Juliawaty, et al.: "First Total Synthesis and Determination of the Absolute Configuration of Strictifolione Isolated from Cryptocarya strictifolia"Tetrahedron Lett.. 43・48. 8657-8660 (2002)