マクロファージの低酸素指向性を利用した低酸素細胞放射線増感剤の分子設計

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370758
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 堀 均 徳島大学, 工学部, 教授 (90119008)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杣 源一郎 徳島文理大学, 健康科学研究所, 教授 (00158990) ; 宇都 義浩 徳島大学, 工学部, 助手 (20304553) ; 永沢 秀子 徳島大学, 工学部, 助教授 (90207994)
• Keywords: 低酸素細胞放射線増感剤 / TX-1877 / マクロファージ

Research Abstract

(1)マクロファージ結合性低酸素細胞放射線増感剤の分子設計(堀):低酸素細胞放射線増感活性部分の分子設計として,2-ニトロイミダゾールーアセトアミドTX-1877をリード化合物の分子軌道法計算からLUMOおよびHOMOのフロンティア分子軌道エネルギーと電子分布を我々が蓄積した低酸素細胞放射線増感剤の構造活性相関データに基づいて新規候補化合物を分子設計した.次にマクロファージ結合性構造部分としてN-アセチルガラクトサミンを選び最適なリンカーを選びこれら構造部分からなるマクロファージ結合性低酸素細胞放射線増感剤分子(下記に化学構造を示す)を広範囲検索用として分子設計し合成した.
(2)マクロファージ結合性低酸素細胞放射線増感剤の合成(宇都):分子設計で選択された当該候補物質の合成はメディシナルケミストリー研究的研究に適合する誘導体が発生させうる多様性のある合成ルートおよび条件を検討しながら行った.また合成技術としては,コンビナトリアルケミストリー的多様性がありグリーンケミストリー的条件を満たす数ミリモルレベル(最低限のインビボ実験ができる量)の少量合成を実行した.
(3)マクロファージ結合性低酸素細胞放射線増感剤の放射線増感活性を含む薬理試験(永沢):合成が終了した当該候補物質のマクロファージに対する結合性は,我々が確立した自家調製GcMAFによるマクロファージ活性化実験(ラット腹腔マクロファージの貧喰活性およびスーパーオキシド産生能)で評価した.そして当該増感剤候補物質の放射線増感活性はほ乳動物乳腺肉腫細胞EMT6/KUでのガンマ線照射による放射線増感作用を評価した.
(4)マクロファージ結合性低酸素細胞放射線増感剤のマクロファージ機能解析(杣):当該候補物質のマクロファージに対する影響を評価すべく細胞を用いたマクロファージ活性化能評価系をマクロファージ結合性構造部分としてN-アセチルガラクトサミンをもつ基準物質であるGcMAFを用いて検討した.
(5)総括(堀):最終的に生物活性試験が完了したら第1次選考当該候補物質を選ぶべく現在検討するつもりである.

Research Products

• [Publications] Uto, Y.: "Design and synthesis of 2,6-diprenyl-4-iodophenol TX-1952 having a novel and potent anti-peroxidative activity"Comp. Biochem. Physiol. A. Vol.132. 41-45 (2002)
• [Publications] Mohamad, S.B.: "Tumor cell alpha-N-acetylgalactosaminidase activity and its involvement in GcMAF-related macrophage activation"Comp. Biochem. Physiol. A. Vol.132. 1-8 (2002)
• [Publications] Nagasawa, H.: "Design, synthesis and biological actvities of antiangiogenic hypoxic cytotoxin, triazine-N-oxide derivatives"Comp. Biochem. Physiol. A. Vol.132. 33-40 (2002)
• [Publications] Kasai, S.: "Design and synthesis of antiangiogenic/heparin-binding arginine dendrimer mimicking the surface of endostatin"Bioorg. Med. Chem. Lett.. Vol.12. 951-954 (2002)
• [Publications] Hori, H: "TX-1123 : An Antitumor 2-Hydroxyarylidene-4-cyclopentene-1, 3-dione as a Protein Tyrosine Kinase Inhibitor Having Low Mitochondrial Toxicity"Bioorg. Med. Chem.. Vol.10. 3257-3265 (2002)
• [Publications] Takemoto, K: "An Unusual Sesquiterpene Derivative from Ferula Kuhistanica"J. Natural Products. Vol.65. 1323-1324 (2002)
• [Publications] 永沢 秀子: "低酸素性癌細胞を標的とする放射線増感剤/制癌剤の分子設計"放射線生物研究. 37巻4号. 359-375 (2002)
• [Publications] Mohamad, S.B.: "Preparation of Gc Protein -derived Macrophage Activating Factor (GCMAF) and its Structural Characterization and Biological Activities"Anticancer Research. Vol.22. 4297-4300 (2002)
• [Publications] Mohamad, S.B.: "Characterization of Human Gc Protein-derived Macrophage Activation Factor (GcMAF) and Its Functional Role in Macrophage Tumorcidal Activity"Adv. Exp. Med. Biol.. Vol.510. 77-82 (2003)
• [Publications] Masunaga, S: "Usefulness of combined treatment with mild hyperthermia and/or tirapazamine in the treatment of solid tumors : its independence of p53"Cancer Science. Vol.94. 125-133 (2003)
• [Publications] Masunaga, S: "Potential of alpha-amino alcohol p-boronophenylalaninol as a boron carrier in boron neutron capture therapy, referring to that of its enatiomers"J. Cancer Res. & Clin. Oncol.. (in press). (2003)
• [Publications] Shimamura, M.: "A Novel hypoxia-dependent 2-nitroimidazole KIN-841 inhibits angiogenesis by locking production of angiogenic factors"Br. J. Cancer. (in press). (2003)