2002 Fiscal Year Annual Research Report
ムコ多糖硫酸基転移酵素阻害剤の創製と難病ムコ多糖蓄積症の基質欠乏療法への応用研究
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14370761
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| Research Institution | Microbial Chemistry Research Foundation |
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Principal Investigator |
西村 吉男 財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所・薬化学部, 部長 (80164599)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安達 勇光 財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所・薬化学部, 研究員 (00250051)
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| Keywords | ムコ多糖蓄積症 / Hunter病 / Sanfilipo病 / 2-O-sulfatase欠損 / N-surfatase欠損 / 1-N-イミノ糖 / シアスタチンB / substrate deprivation therapy |
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| Research Abstract |
遺伝子欠損に起因する先天性代謝異常の難病ムコ多糖蓄積症(MPS)の中で代表的疾患のHunter病(iduronate 2-O-sulfatase欠損)とSangilipo病(N-acetylglucosamine N-sulfatase欠損)のsubstrate deprivadon thetapyの治療薬創製を目的として、ムコ多糖(グリコサミノグリカン(GAG)鎖)の一種ヘパラン硫酸の生合成酵素(iduronate 2-O-sulfbtransferaseとN-acetyl-glucosamine N-deacetylase/N-sulfotransferase)の基質である最小単位のL-イズロン酸およびD-グルコサミンに相当する1-N-イミノ糖同族体の合成を行い、阻害活性を評価した。L-galactono-1,4-1actoneを出発物質とする汎用性に富む1-N-イミノ糖の新規全合成法の開発を行った。また、微生物代謝産物のシアスタチンBを出発物質とする高効率の半合成法の開発を行った。構造一活性相関研究の初期探索として、上記全合成法および半合成法を用いて官能基の変換、官能基の立体配置の変換および環内イミノ基(1位イミノ基)への官能基の導入を基調に1-N-イミノ糖同族体の合成を行い、L-イズロン酸型とN-アセチルグルコサミン型1-N-イミノ糖をそれぞれ17種得た。得られた合成化合物をJeffry D. Esko教授(カリフォルニア大学・サンジェゴ校、Cellular and Molecular Medicine)の協力の下、iduronata 2-O-sulfotransferaseおよびN-acetylglucosamine N-deacetylase/N-sulfotransfcrase阻害評価を行った。その結果、数化合物がiduronate 2-O-sulfotransferaseに比較的良い阻害活性を示した。現在、詳細な評価を行っている。これらの結果を踏まえて、構造の高次化を基調にドラッグデザインと合成を進めている。
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Research Products
(1 results)
