ムコ多糖硫酸基転移酵素阻害剤の創製と難病ムコ多糖蓄積症の基質欠乏療法への応用研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370761
• Research Institution: Microbial Chemistry Research Foundation
• Principal Investigator: 西村 吉男 財団法人微生物化学研究会, 副センター長 (80164599)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安達 勇光 財団法人微生物化学研究会, 研究員 (00250051)
• Keywords: ムコ多糖蓄積症 / Hunter病 / Sanfilipo病 / 2-O-sulfatase欠損 / N-sulfatase欠損 / 1-N-イミノ糖 / シアスタチンB / substrate deprivation therapy

Research Abstract

ヘパラン硫酸糖鎖代謝異常に起因する遺伝性疾患ムコ多糖蓄積症(MPS)の中で代表的疾患のHunter病(iduronate 2-O-sulfatase欠損)とSanfillipo病(N-acetyglugosamine N-sulfatase欠損)のsubstrate deprivation therapy(基質欠乏療法)の治療薬創製を目的として、ヘパラン硫酸の生合成酵素(iduronate 2-O-sulfotransferase(20ST)とN-acetylglucosamin N-deacetylase/N-bulfotransferase(NDST))の阻害剤の合成を行い、阻害活性を評価した。平成14年度中に開発した単糖類を出発物質とする全合成法および微生物代謝産物からの半合成を駆使してL-イズロン酸およびD-グルコサミンに相当する1-N-イミノ糖同族体の合成を行った。平成14年度に引き続き、1-N-イミノ糖質類の官能基の変換、官能基の立体配置の変換および環内イミノ基(1位イミノ基)へのアルキル、アシル基の導入を基調に30数化合物を得た。さらに、15年度は構造の高次化を基調にした最適化を指向して、ヘパラン硫酸のグルコミノグルカン鎖(GAG chain)を模したpseudo di, trisaaccharide(pseudo-GAG chain)を簡素化した化合物20数化合物を合成した。得られた化合物をJeffrey D.Esko教授(カリフォルニア大学・サンディエゴ校、Cellular and Molecular Medicine)の協力の下、20STおよびNDSTに対する阻害評価を行った。その結果、50数化合物の中で6化合物が20STに阻害活性を示し、その内2化合物が強力な阻害活性を示した。現在、詳細な酵素阻害評価を行っている。また、これら化合物による細胞レベルでの阻害評価と生合成されるGAG chainの構造解析などの詳細な生物活性評価に資するためにこれら化合物のスケールアップした合成を行った。現在、Esko教授の下で細胞レベルの詳細な評価を行っている。これらの結果を踏まえて、細胞レベルでの活性を視野に構造の最適化を進めている。

Research Products

• [Publications] K.Kondo, H.Doi, H.Adachi, Y.Nishimura: "Synergistic effect of CMP/KDO synthase inhibitors with antimicrobial agents on inhibition of production and release of Vero toxin by enterohaemorrhagic Escherichia coli O157-H7"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 14. 467-470 (2004)