2002 Fiscal Year Annual Research Report

低分子量生体内機能分子の神経変性疾患に伴うニューロン死に対する保護機構

Research Project

Project/Area Number	14370780
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	赤池昭紀京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	久米利明京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843) 香月博志京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733)
Keywords	一酸化窒素 / グルタミン酸 / 神経細胞死 / 神経保護因子 / ステロイド / フリーラジカル
Research Abstract	難治性神経疾患の主要な危険因子であるグルタミン酸/ラジカルストレスによるニューロン死を制御する生体内防御機構として低分子量内在性物質に焦点を当てて検討を行い、以下の知見を得た。(1)研究代表者がウシ胎仔血清より同定した分子量382の新規環状ジテルペンであるセロフェンド酸は、グルタミン酸によって惹起される大脳皮質ニューロンの細胞死を1μM以下の低濃度から顕著に抑制した。セロフェンド酸はNOドナーによるニューロン死も抑制したが、グルタミン酸受容体チャネル応答には影響を及ぼさなかった。また電子スピン共鳴の解析から、セロフェンド酸はNOとは直接反応しないが、ヒドロキシラジカルの生成を抑制することが明らかになった。ヒドロキシラジカルはNOの細胞毒性を媒介する主要な因子と考えられるので、セロフェンド酸は情報伝達分子としてのグルダミン酸やNOの生理機能に影響を及ぼすことなく、それらの障害性作用のみを抑制するユニークな内在性保護因子として働くことが示唆された。(2)セロフェンド酸と類似の物性を有し、種々の生理活性を発揮することが報告されているニューロステロイド類のグルタミン酸神経毒性に対する作用を検討した。Pregnenolone sulfateおよびpregnenolone hemisuccinateはNMDA毒性を増強し、逆にpregnanolone sulfateはNMDA毒性を抑制した。電気生理学的検討と細胞内Ca^<2+>増大応答の測定の結果、ならびに諸種の酵素阻害薬の作用の検討結果から、これらニューロステロイド類による神経毒性の調節は主にNMDA受容体チャネルに対する直接の作用を介していること、古典的な核内ステロイド受容体の関与は少ないことが明らかとなった。

Research Products

(11 results)

All Other

All Publications (11 results)

[Publications] Kaneko, S. et al.: "Identification and characterization of novel human Ca(v)2.2 (α1B) calcium channel variants lacking the synaptic protein interaction site"J. Neurosci.. 22(1). 82-92 (2002)
[Publications] Yasuyoshi, H. et al.: "New insight into the functional role of acetylcholine in developing embryonic rat retinal neurons"Invest. Ophtalmol. Vis Sci.. 43(2). 446-451 (2002)
[Publications] Yoshida, K. et al.: "ATP inhibits slow depolarization induced by repetitive dorsal root stimulation via P2Y purinoceptors in substantia gelatinosa neurons"Neurosci. Lett.. 320(3). 121-124 (2002)
[Publications] Kume, T. et al.: "Isolation of a diterpenoid substance with potent neuroprotective activity from fetal calf serum"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99(5). 3288-3293 (2002)
[Publications] Wang, X.-D.et al.: "Vitamin B6 protects monkey retinal neurons from ischemic injury"Brain Res.. 940(1-2). 36-43 (2002)
[Publications] Sawada, H. et al.: "Estradiol protects dopaminergic neurons in a MPP^+Parkinson's disease model"Neuropharmacology. 42(8). 1056-1064 (2002)
[Publications] Katayama, T. et al.: "Excitotoxic injury induces monocyte chemoattractant protein-1 production in rat cortico-striatal slice cultures"Neurosci. Lett.. 328(3). 277-280 (2002)
[Publications] Kihara, T. et al.: "Protective effect of dopamine D2 agonists in cortical neurons via the phosphatidylinositol 3 kinase cascade"J. Neurosci. Res.. 70(3). 274-282 (2002)
[Publications] Manabe, S. et al.: "Quantification of axotomized ganglion cell death by explant culture of the rat retina"Neurosci. Lett.. 334(1). 33-36 (2002)
[Publications] Shirakawa, H. et al.: "Regulation of N-methyl-D-aspartate cytotoxicity by neuroactive steroids in rat cortical neurons"Eur. J. Pharmacol.. 454(2-3). 165-175 (2002)
[Publications] Kume, T. et al.: "Antagonism of NMDA receptors by σ receptor ligands attenuates chemical ischemia-induced death in vitro"Eur. J. Pharmacol.. 455(2-3). 91-100 (2002)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

低分子量生体内機能分子の神経変性疾患に伴うニューロン死に対する保護機構

Principal Investigator

赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)

Research Products

[Publications] Kaneko, S. et al.: "Identification and characterization of novel human Ca(v)2.2 (α1B) calcium channel variants lacking the synaptic protein interaction site"J. Neurosci.. 22(1). 82-92 (2002)

[Publications] Yasuyoshi, H. et al.: "New insight into the functional role of acetylcholine in developing embryonic rat retinal neurons"Invest. Ophtalmol. Vis Sci.. 43(2). 446-451 (2002)

[Publications] Yoshida, K. et al.: "ATP inhibits slow depolarization induced by repetitive dorsal root stimulation via P2Y purinoceptors in substantia gelatinosa neurons"Neurosci. Lett.. 320(3). 121-124 (2002)

[Publications] Kume, T. et al.: "Isolation of a diterpenoid substance with potent neuroprotective activity from fetal calf serum"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99(5). 3288-3293 (2002)

[Publications] Wang, X.-D.et al.: "Vitamin B6 protects monkey retinal neurons from ischemic injury"Brain Res.. 940(1-2). 36-43 (2002)

[Publications] Sawada, H. et al.: "Estradiol protects dopaminergic neurons in a MPP^+Parkinson's disease model"Neuropharmacology. 42(8). 1056-1064 (2002)

[Publications] Katayama, T. et al.: "Excitotoxic injury induces monocyte chemoattractant protein-1 production in rat cortico-striatal slice cultures"Neurosci. Lett.. 328(3). 277-280 (2002)

[Publications] Kihara, T. et al.: "Protective effect of dopamine D2 agonists in cortical neurons via the phosphatidylinositol 3 kinase cascade"J. Neurosci. Res.. 70(3). 274-282 (2002)

[Publications] Manabe, S. et al.: "Quantification of axotomized ganglion cell death by explant culture of the rat retina"Neurosci. Lett.. 334(1). 33-36 (2002)

[Publications] Shirakawa, H. et al.: "Regulation of N-methyl-D-aspartate cytotoxicity by neuroactive steroids in rat cortical neurons"Eur. J. Pharmacol.. 454(2-3). 165-175 (2002)

[Publications] Kume, T. et al.: "Antagonism of NMDA receptors by σ receptor ligands attenuates chemical ischemia-induced death in vitro"Eur. J. Pharmacol.. 455(2-3). 91-100 (2002)

赤池昭紀京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)