2003 Fiscal Year Annual Research Report

低分子量生体内機能分子の神経変性疾患に伴うニューロン死に対する保護機構

Research Project

Project/Area Number	14370780
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	赤池昭紀京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	久米利明京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843) 香月博志京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733)
Keywords	神経細胞死 / 興奮毒性 / 活性酸素種 / ニコチン受容体 / アセチルコリン / セロフェンド酸
Research Abstract	難治性神経疾患の主要な危険因子であるグルタミン酸/ラジカルストレスによるニューロン死を制御する生体内防御機構として、代表的な神経伝達物質であるアセチルコリン、および研究代表者らがウシ胎仔血清より単離・同定した新規神経保護活性化合物セロフェンド酸に焦点を当てて検討を行った。(1)アルツハイマー病治療薬として臨床適用されているドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が、培養大脳皮質ニューロンに対するグルタミン酸の神経毒性を顕著に抑制することを見出した。ドネペジルの保護作用の発現には24時間以上の前処置が必要であり、また受容体遮断薬の作用の検討から、ニコチン性アセチルコリン受容体の刺激が保護作用の発現に必要であることが示唆された。さらに、ドネペジルの長時間処置は大脳皮質ニューロンにおけるニコチン性アセチルコリン受容体の発現量を増加させた。以上の結果は、アセチルコリン系の神経伝達の活性化が神経細胞の保護に有効であることを示唆している。(2)セロフェンド酸は、paraquatや過酸化水素によって誘発される培養線条体細胞の細胞死を有意に抑制した。セロフェンド酸の構造中に含まれるdimethyl sulfoxide(DMSO)を適用した場合にも同様の作用が認められたが、有効濃度域は約3000倍高いものであった。一方で、ヒドロキシルラジカルを捕捉する能力はセロフェンド酸とDMSOとで同程度であったことから、セロフェンド酸の神経保護作用には単なるラジカルの捕捉以外に別の要因が大きく寄与している可能性が示された。

Research Products

(18 results)

All Other

All Publications (18 results)

[Publications] Takahata, K., et al.: "Protective effects of selegiline and desmethylselegiline against N-Methyl-D-aspartate-induced retinal damage"Eur.J.Pharmacol.. 458(1-2). 81-89 (2003)
[Publications] Nakamizo, T., et al.: "Phosphodiesterase inhibitors are neuroprotective to cultured spinal motor neurons"J.Neurosci.Res.. 71(4). 485-495 (2003)
[Publications] Osakada, F., et al.: "Neuroprotective effecrts of α-tocopherol on oxidative stress in rat striatal cultures"Eur.J.Pharmacol.. 465(1-2). 15-22 (2003)
[Publications] Takahata, K., et al.: "Retinal neronal death induced by intraocular administration of a nitric oxide donor and its rescue by neurotrophic factors in rats"Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 44(4). 1760-1766 (2003)
[Publications] Katsuki, H., et al.: "N-methyl-D-aspartate receptors contribute to the maintenance of dopaminergic neurons in midbrain salice cultures"Neurosci.Lett.. 341(2). 123-126 (2003)
[Publications] Takada, Y., et al.: "Nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicity in rat cortical neurons"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 306(2). 772-777 (2003)
[Publications] Shibata, H., et al.: "Lipopolysaccharide-induced dopaminergic cell death in rat midbrain slice cultures : role of inducible nitric oxide synthase and protection by indomethacin"J.Neurochem.. 86(5). 1201-1212 (2003)
[Publications] Takahata, K., et al.: "Retinal neurotoxicity of nitric oxide donors with different half-life of nitric oxide release : Involvement of N-methyl-D-aspartate receptors"J.Pharmacol.Sci.. 92(4). 428-432 (2003)
[Publications] Taguchi, R., et al.: "Serofendic acid prevents acute glutamate neurotoxicity in cultured cortical neurons"Eur.J.Pharmacol.. 477(3). 195-203 (2003)
[Publications] Shimazu, S., et al.: "Transporter-mediated actions of R-(-)-1-(benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane"Eur.J.Pharmacol.. 482(1-3). 9-16 (2003)
[Publications] Sakka, N., et al.: "Dopamine is involved in selectivity of dopaminergic neuronal death by rotenone"Neuroreport. 14(18). 2425-2428 (2003)
[Publications] Akaike, A., et al.: "Pharmacological and physiological properties of serofendic acid, a novel neuroprotective substance isolated from fetal calf serum"Life Sci.. 74(2-3). 263-269 (2003)
[Publications] Kitamura, Y., et al.: "Hyperbilirubinemia protects against focal ischemia in rats"J.Neurosci.Res.. 71(4). 544-550 (2003)
[Publications] Kitamura, Y., et al.: "Neuroprotective mechanisms of antiparkinsonian dopamine D2-receptor subfamily agonists"Neurochem.Res.. 28(7). 1035-1040 (2003)
[Publications] Yamauchi, T., et al.: "Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel : a novel site for neuroprotection"Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 44(6). 2750-2756 (2003)
[Publications] Ymauchi, T., et al.: "Inhibition of glutamate-induced nitric oxide synthase activation by dopamine in cultured rat retinal neurons"Neurosci.Lett.. 347(3). 155-158 (2003)
[Publications] 赤池昭紀: "セロフェンド酸-胎仔血清から発見された神経保護物質"別冊医学のあゆみ. 205(13). 1002-1003 (2003)
[Publications] 赤池昭紀: "創薬シーズとしての非タンパク性生理活性物質の探索と薬理作用の解析"Pharma Vision News. 2. 10-13 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

低分子量生体内機能分子の神経変性疾患に伴うニューロン死に対する保護機構

Principal Investigator

赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)

Research Products

[Publications] Takahata, K., et al.: "Protective effects of selegiline and desmethylselegiline against N-Methyl-D-aspartate-induced retinal damage"Eur.J.Pharmacol.. 458(1-2). 81-89 (2003)

[Publications] Nakamizo, T., et al.: "Phosphodiesterase inhibitors are neuroprotective to cultured spinal motor neurons"J.Neurosci.Res.. 71(4). 485-495 (2003)

[Publications] Osakada, F., et al.: "Neuroprotective effecrts of α-tocopherol on oxidative stress in rat striatal cultures"Eur.J.Pharmacol.. 465(1-2). 15-22 (2003)

[Publications] Takahata, K., et al.: "Retinal neronal death induced by intraocular administration of a nitric oxide donor and its rescue by neurotrophic factors in rats"Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 44(4). 1760-1766 (2003)

[Publications] Katsuki, H., et al.: "N-methyl-D-aspartate receptors contribute to the maintenance of dopaminergic neurons in midbrain salice cultures"Neurosci.Lett.. 341(2). 123-126 (2003)

[Publications] Takada, Y., et al.: "Nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicity in rat cortical neurons"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 306(2). 772-777 (2003)

[Publications] Shibata, H., et al.: "Lipopolysaccharide-induced dopaminergic cell death in rat midbrain slice cultures : role of inducible nitric oxide synthase and protection by indomethacin"J.Neurochem.. 86(5). 1201-1212 (2003)

[Publications] Takahata, K., et al.: "Retinal neurotoxicity of nitric oxide donors with different half-life of nitric oxide release : Involvement of N-methyl-D-aspartate receptors"J.Pharmacol.Sci.. 92(4). 428-432 (2003)

[Publications] Taguchi, R., et al.: "Serofendic acid prevents acute glutamate neurotoxicity in cultured cortical neurons"Eur.J.Pharmacol.. 477(3). 195-203 (2003)

[Publications] Shimazu, S., et al.: "Transporter-mediated actions of R-(-)-1-(benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane"Eur.J.Pharmacol.. 482(1-3). 9-16 (2003)

[Publications] Sakka, N., et al.: "Dopamine is involved in selectivity of dopaminergic neuronal death by rotenone"Neuroreport. 14(18). 2425-2428 (2003)

[Publications] Akaike, A., et al.: "Pharmacological and physiological properties of serofendic acid, a novel neuroprotective substance isolated from fetal calf serum"Life Sci.. 74(2-3). 263-269 (2003)

[Publications] Kitamura, Y., et al.: "Hyperbilirubinemia protects against focal ischemia in rats"J.Neurosci.Res.. 71(4). 544-550 (2003)

[Publications] Kitamura, Y., et al.: "Neuroprotective mechanisms of antiparkinsonian dopamine D2-receptor subfamily agonists"Neurochem.Res.. 28(7). 1035-1040 (2003)

[Publications] Yamauchi, T., et al.: "Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel : a novel site for neuroprotection"Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 44(6). 2750-2756 (2003)

[Publications] Ymauchi, T., et al.: "Inhibition of glutamate-induced nitric oxide synthase activation by dopamine in cultured rat retinal neurons"Neurosci.Lett.. 347(3). 155-158 (2003)

[Publications] 赤池昭紀: "セロフェンド酸-胎仔血清から発見された神経保護物質"別冊医学のあゆみ. 205(13). 1002-1003 (2003)

[Publications] 赤池昭紀: "創薬シーズとしての非タンパク性生理活性物質の探索と薬理作用の解析"Pharma Vision News. 2. 10-13 (2003)

赤池昭紀京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)