2004 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内カルシウムによるイオンチャネル活性化制御と関連疾患の治療薬探索
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14370786
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
今泉 祐治 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60117794)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村木 克彦 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (20254310)
大矢 進 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (70275147)
大和田 智彦 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (20177025)
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| Keywords | カルシウム依存性イオンチャネル / K^+チャネル開口薬 / 心筋ミトコンドリア / BKチャネル / 間質細胞 / リアノジン受容体 / ペースメーカー細胞 / ピマル酸 |
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| Research Abstract |
神経・筋などの興奮性細胞において、Ca^<2+>過負荷による障害発生の抑制には、電位感受性Ca^<2+>チャネル活性に負の帰還をもたらすCa^<2+>依存性K^+チャネルの機能亢進が有効と考えられている。Ca^<2+>依存性K^+チャネルの一つであるBKチャネルの開口物質は、緊張性膀胱(頻尿)治療・脳虚血障害軽減などの作用が期待されている。ピマル酸関連化合物の構造活性相関から開口作用を示す新たな基本化学構造が明らかにすることができ、誘導体合成により現在知られている最強の活性を持つ化合物を得ることができた。BKチャネルはα(1種類)およびβサブユニット(4種類)の組み合わせにより異なった性質を示し、組織及び部位特異的な性質の差異の要因となっている。ピマル酸誘導体はαサブユニットに作用すること、電位感受性を増大させることが明らかになった。さらに心筋ミトコンドリアに存在するBKチャネル開口作用を示し、虚血時に心筋保護作用を示す可能性を示すことができた。
消化管などでは間質細胞において自発性の細胞内Ca^<2+>濃度変化がCa^<2+>依存性イオンチャネルを制御することにより、電気信号に変換され組織内を伝播されるため、組織に規律ある連動した運動をもたらすことが知られている。その機構の詳細は不明であるため、またペースメーカー機能に作用する薬物のスクリーニング系が存在しないため、ペースメーカー機能のモデルを再構築系で作成することを試みた。消化管間質細胞において細胞内Ca^<2+>遊離チャネルである3型リアノジン受容体mRNAが発現していることが明らかとなったので、3型リアノジン受容体遺伝子を非発現培養細胞に導入したところ、消化管から得た組織小片の系と極めて類似した自発性Ca^<2+>遊離が観察された。消化管ペースメーカーモデル構築の基盤となる可能性が示された。
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