2003 Fiscal Year Annual Research Report

癌抑制遺伝子産物の分解亢進を介した細胞悪性化の分子機構

Research Project

Project/Area Number	14380304
Research Institution	HAMAMATSU UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
Principal Investigator	北川雅敏浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	北川恭子浜松医科大学, 医学部, 助手 (20299605) 内田千晴浜松医科大学, 医学部, 助手 (60223567) 小田敏明浜松医科大学, 医学部, 助教授 (90126805)
Keywords	ユビキチン / プロテアソーム / 癌抑制遺伝子産物 / 細胞周期 / RBタンパク質 / p27^<Kip1>
Research Abstract	[研究目的] 本研究では、癌抑制遺伝子産物の分解亢進による細胞悪性化機構の解明を目指す。特にRB経路を制御する癌抑制遺伝子産物RBタンパク質とCDK阻害タンパク質p27^<Kip1>の細胞内での分解機構を明らかにする。さらに、これらの癌抑制遺伝子産物の分解実行因子の発現亢進や、分解亢進に伴い発現が変化する細胞悪性化や予後不良のキー遺伝子を解明することを目指す。 [方法と結果] (1)RBタンパク質のユビキチン依存的分解機構:p53のユビキチンリガーゼであるMdm2がRBタンパク質に結合し、ユビキチン化することを見出した。興味深いことにMdm2はRBファミリーの中でRBタンパク質だけを特異的にユビキチン化しp107やp130はしなかった。また、癌抑制遺伝子産物ARFはRBタンパク質のユビキチン化を抑制した。細胞にMdm2を過剰発現するとRBタンパク質の分解速度が亢進し、プロテアソーム阻害剤やドミナントネガティブMdm2、Mdm2のsiRNAで分解が阻害されることがわかった。さらにヒトのMdm2が高発現している癌検体において、RBの発現量が低く、Mdm2によりRBの分解亢進が細胞癌化に寄与していることが判明した。 (2)p27^<Kip1>の分解制御機構:予後不良の癌ではCDK阻害タンパクp27^<Kip1>の分解が亢進している。我々は肺癌でp27^<Kip1>のユビキチンリガーゼSkp2とCks1の発現が有意に高いことを見いだした。さらにCks1の細胞内存在量はユビキチン-プロテアソーム系によって制御されていることを証明した。Cks1の分解低下が癌におけるCks1の高発現の原因のひとつとなっている可能性が示唆された。

Research Products
(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] Katayama, K.et al.: "Cdk4/cyclin D1 kinase, a universal and critical regulator of apoptosis."Anticancer Res.. 23. 235-244 (2003)
[Publications] Tahara, K.et al.: "ΔFosB but not FosB induces delayed apoptosis independent of cell proliferation in the Rat1a embryo cell line."Cell Death and Diff.. 10. 496-507 (2003)
[Publications] Inui, N.et al.: "High expression of Cks1 in human non-small cell lung carcinomas."Biochem.Biophys.Res.Commun. 303. 978-984 (2003)
[Publications] Hayakawa, M.et al.: "Evidence that reactive oxygen species do not mediate NF-κB activation."EMBO J.. 22. 3356-3366 (2003)
[Publications] Imaki, H.et al.: "Cell Cycle-dependent Regulation of the Skp2 Promoter by GA-binding Protein."Cancer Res.. 63. 4607-4613 (2003)
[Publications] Natsume, H.et al.: "β-Catenin/Tcf-1-mediated transactivation of cyclin D1 promoter is negatively regulated by thyroid hormone."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 408-413 (2003)
[Publications] Togawa, A.et al.: "Ubiquitin-dependent degradation of Smad2 is increased in the glomeruli of rats with anti-thymocyte serum nephritis."Am.J.Pathol.. 163. 1645-1652 (2003)
[Publications] Hattori, T.et al.: "Cks1 is degraded via the ubiquitin-proteasome pathway in a cell cycle-dependent manner."Genes to Cells. 8. 889-896 (2003)
[Publications] Fukasawa, H.et al.: "Treatment with anti-TGF-β antibody ameliorates progressive nephritis by inhibiting Smad/TGF-β signaling."Kidney Int.. 65. 63-74 (2004)
[Publications] 北川雅敏(分担執筆): "ポストゲノムの分子生物学「細胞周期メカニズムの解明に向けて」(村上康文編)"化学同人社. 184 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

癌抑制遺伝子産物の分解亢進を介した細胞悪性化の分子機構

Principal Investigator

北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)

Research Products

[Publications] Katayama, K.et al.: "Cdk4/cyclin D1 kinase, a universal and critical regulator of apoptosis."Anticancer Res.. 23. 235-244 (2003)

[Publications] Tahara, K.et al.: "ΔFosB but not FosB induces delayed apoptosis independent of cell proliferation in the Rat1a embryo cell line."Cell Death and Diff.. 10. 496-507 (2003)

[Publications] Inui, N.et al.: "High expression of Cks1 in human non-small cell lung carcinomas."Biochem.Biophys.Res.Commun. 303. 978-984 (2003)

[Publications] Hayakawa, M.et al.: "Evidence that reactive oxygen species do not mediate NF-κB activation."EMBO J.. 22. 3356-3366 (2003)

[Publications] Imaki, H.et al.: "Cell Cycle-dependent Regulation of the Skp2 Promoter by GA-binding Protein."Cancer Res.. 63. 4607-4613 (2003)

[Publications] Natsume, H.et al.: "β-Catenin/Tcf-1-mediated transactivation of cyclin D1 promoter is negatively regulated by thyroid hormone."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 408-413 (2003)

[Publications] Togawa, A.et al.: "Ubiquitin-dependent degradation of Smad2 is increased in the glomeruli of rats with anti-thymocyte serum nephritis."Am.J.Pathol.. 163. 1645-1652 (2003)

[Publications] Hattori, T.et al.: "Cks1 is degraded via the ubiquitin-proteasome pathway in a cell cycle-dependent manner."Genes to Cells. 8. 889-896 (2003)

[Publications] Fukasawa, H.et al.: "Treatment with anti-TGF-β antibody ameliorates progressive nephritis by inhibiting Smad/TGF-β signaling."Kidney Int.. 65. 63-74 (2004)

[Publications] 北川雅敏(分担執筆): "ポストゲノムの分子生物学「細胞周期メカニズムの解明に向けて」(村上康文 編)"化学同人社. 184 (2003)

北川雅敏浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)

[Publications] 北川雅敏(分担執筆): "ポストゲノムの分子生物学「細胞周期メカニズムの解明に向けて」(村上康文編)"化学同人社. 184 (2003)