2002 Fiscal Year Annual Research Report
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14570083
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
光山 勝慶 (金 勝慶) 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (10195414)
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| Keywords | シグナル伝達 / 心肥大 / アンジオテンシンII |
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| Research Abstract |
セリン/スレオニンキナーゼのASK1(apoptosis signal-regulated kinase 1)は、細胞のアポトーシス、生存や分化などの細胞応答に重要な役割を演じている。そこで、心血管病の分子機構を明らかにするために、ASK1の心血管病における役割を検討した。
アンジオテンシンII (200 ng/kg/min)注入によるラット心肥大モデルで、ASK1が心臓において活性化されるごとがわかった。ASK1の活性化を阻害するためにASK1のドミナントネガテイブミュータントの組み替えアデノウイルス(1X10^<10>PFU)を心臓に遺伝子導入すると、JNKやp38の活性化、心肥大、病的心肥大にみられる遺伝子発現の増加(TGF-b1、BNP、コラーゲン)が抑制され、ASK1が病的心肥大に関与していることが証明できた。さらに、ASK1遺伝子のノックアウトマウスと野生型マウスとでアンジオテンシンIIの心臓への効果を比較した。野生型マウスではアンジオテンシンII注入によりJNKとp38の活性化、心肥大(心重量、心エコー、心筋細胞面積で評価)、遺伝子発現増加(TGF-b1、ANP、BNP、コラーゲンタイプIおよびIII、PAI-1、冠状動脈の肥厚と繊維化、間質の繊維化、アポトーシスの増加がみられたが、ASK1遺伝子のノックアウトマウスでは、これらはすべて減弱していた。一方、アンジオテンシンIIによる血圧上昇は両群のマウス間で差はなく、ASK1は血圧調節には関与しない。以上から、ASK1は病的心肥大に重要な役割を演じていることがわかった(論文投稿中)。
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