レトロウイルス感染によるアポトーシス増強に関わる遺伝子の同定と遺伝子治療への応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570180
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 北川 昌伸 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (10177834)
• Keywords: レトロウイルス / フレンド白血病ウイルス / アポトーシス / ATM / DNA-PK

Research Abstract

C3Hマウスにフレンド白血病ウイルス(Friend leukemia virus : FLV)を感染させ、1週後に低線量(3Gy)のX線を全身照射(Total body irradiation : TBI)すると、造血器系の細胞に著明なアポトーシスが誘導され、照射後約2週の経過でマウスは貧血を起こして死亡する。FLV+TBIによって著明なアポトーシスを起こしたC3Hマウスの骨髄細胞ではp53タンパクの活性化が起こっている。DNA損傷後にp53の下流で作用すると考えられるp21やbaxといった遺伝子にもmRNAレベルでの発現増強が認められ、アポトーシスの増強はp53活性化のレベルでの出来事であることがわかった。
DNA損傷に誘発されるp53関連アポトーシスの経路の中で、p53の上流でその活性化制御を行っている可能性のあるものとしてATMやDNA-PKが知られている。C3Hマウスを背景としたATMノックアウトマウスおよびDNA-PKに機能欠損を伴うSCIDマウスでの実験から、この現象にはATM遺伝子とDMA-PK遺伝子の何れもが必要であることが示唆された。p53を基質としたin vitro kinase assayによる解析では、FLV+TBI処理によってATMやDNA-PKのkinase活性が高まっていることが示された。また、タンパクレベルではATMやDNA-PKの発現増強が起こっており、DNA-PKについてはmRNAレベルでの発現増強も伴なっていた。以上、FLV感染下でDNA損傷が起こると、p53依存性アポトーシスのシグナル伝達において活性化することが知られているATM kinaseに加えて、通常はDNA損傷によって活性化されることはないと考えられているDNA-PKの活性化が誘発されるために著明なアポトーシスが起こると考えられた。

Research Products

• [Publications] Seidler HBK, Utsuyama M, Nagaoka S, Takemura T, Kitagawa M, Hirokawa K.: "Expression level of Wnt signaling components possibly influence the behavior of colorectal cancer in different age groups."Experimental and Molecular Pathology. (in press). (2003)
• [Publications] Nakagawa Y, Ymaguchi S, Hasegawa M, Nemoto T, Inoue M, Suzuki K, Hirokawa K, Kitagawa M.: "Differential expression of survivin in bone marrow cells from patients with acute lymphocytic leukemia and chronic lymphocytic leukemia."Leukemia Research. (in press). (2003)
• [Publications] Fujisaki C, Utsuyama M, Kuroda Y, Watanabe A, Seidler H, Watanabe S, Kitagawa M, Hirokawa K.: "An immunosuppressive drug, cyclosporin-A acts like anti-depressant for rats under unpredictable chronic stress."Journal of Medical and Dental Sciences. 50. 93-100 (2003)
• [Publications] Nagaoka S, Shiraishi J, Utsuyama M, Seki S, Takemura T, Kitagawa M, Sawabe M, Takubo K, Hirokawa K.: "Poor prognosis of colorectal cancer in patients over 80 years old is associated with down-regulation of tumor suppressor genes."Journal of Clinical Gastroenterology. 37. 48-54 (2003)
• [Publications] Sawanobori M, Yaraaguchi S, Hasegawa M, Inoue M, Suzuki K, Kamiyama R, Hirokawa K, Kitagawa M.: "Expression of TNF receptors and related signaling molecules in the bone marrow from patients with myelodysplastic syndromes."Leukemia Research. 27. 583-591 (2003)
• [Publications] Yamaguchi S, Hasegawa M, Suzuki T, Ikeda H, Aizawa S, Hirokawa K, Kitagawa M.: "In vivo distribution of receptor for ecotropic murine leukemia virus and binding envelope protein of Friend Murine leukemia virus."Archives of Virology. 148. 1175-1184 (2003)