Toll様受容体ファミリーによる樹状細胞の成熟分化機構の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570280
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 改正 恒康 大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (60224325)
• Keywords: 遺伝子欠損マウス / 自然免疫 / 獲得免疫 / 樹状細胞 / リポ多糖 / MyD88

Research Abstract

Toll様受容体(TLR)のアダプター分子MyD88を欠損するマウス由来の樹状細胞、マクロファージにおいては、Toll様受容体刺激によるサイトカイン産生が誘導されない。したがって、MyD88欠損マウスはToll様受容体のリガンドの検索に有用である。このMyD88欠損マウスを用いて、抗ウイルス薬イミダゾキノリン誘導体がTLR7のリガンドであることを見出した。さらにTLR7リガンドのヒト樹状細胞に対する生物学的作用を検討したところ、サイトカイン産生パターンのみ樹状細胞サブセット特異的な応答を示すことが明かとなった。
LPSの受容体TLR4は、MyD88非依存性に樹状細胞の成熟を誘導する経路を活性化する点で、TLRの中で特徴的である。正常樹状細胞はLPS刺激により、アロCD4陽性T細胞からのインターフェロンγ産生を誘導する能力を獲得する。一方、MyD88欠損樹状細胞はLPS刺激により、アロCD4陽性T細胞からのIL-4産生を誘導する能力を獲得する。すなわち、MyD88非依存性の経路により、樹状細胞のTh2細胞分化支持能が増強することが明かとなった。さらに、MyD88欠損マウスは、Th2優位の免疫応答を示した。このように、MyD88は、TLRシグナルによる樹状細胞活性化の重要な調節分子であると考えられる。さらに、MyD88欠損樹状細胞は、LPSにより、インターフェロンβを産生すること、そしてそのインターフェロンβがMyD88欠損樹状細胞の成熟に一部関与していることも明かとなった。

Research Products

• [Publications] H.Hemmi, T.Kaisho, O.Takeuchi, S.Sato, H.Sanjo, K.Hoshino, T.Horiucht, H.Tomizawa, K.Takeda, S.Akira: "Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway"Nat. Immumol.. 3. 196-200 (2002)
• [Publications] T.Kaisho, K.Hoshino, T.Iwabe, O.Takeuchi, T.Yasui, S.Akira: "Endotoxin can induce MyD88-deficient dendritic cells to support Th2 cell differentiation"Int. Immunol.. 14. 695-700 (2002)
• [Publications] T.Ito, R.Amakawa, T.Kaisho, H.Hemmi, K.Tajima, K.Uehira, Y.Ozaki, H.Tomizawa, S.Akira, S.Fukuhara: "Interferon-alpha and interleukin-12 are induced differentially by Toll-like receptor 7 ligands in human blood dendritic cell subsets"J. Exp. Med.. 195. 1507-1512 (2002)
• [Publications] K.Hoshino, T.Kaisho, T.Iwabe, O.Takeuchi, S.Akira: "Differential involvement of IFN-β in Toll-like receptor-stimulated indendritic cell activation"Int. Immunol.. 14. 1225-1231 (2002)
• [Publications] A.D.Edwards, S.P.Manickasingham, R.Spoerri, S.S.Diebold, O.Shulz, A.Sher, T.Kaisho, S.Akira, C.Reis e Sousa: "Microbial recognition via Toll-like receptor-dependent and -dependent pathways determines the cytokine response of murine dendritic cell subsets to CD40 triggering"J. Immunol.. 169. 3652-3660 (2002)
• [Publications] M.Yamamoto, S.Sato, H.Hemmi, H.Sanjo, S.Uematsu, T.Kaisho, K.Hoshino, O.Takeuchi, M.Kobayashi, T.Fujita, K.Takeda, S.Akira: "Essential role for TIRAP in activation of the signalling cascade shared by TLR2 and TLR4"Nature. 420. 324-329 (2002)
• [Publications] T.Kaisho, S.Akira: "in Innate Immunity (eds R.A.B.Ezekowitz and J.A.Hoffman)"Humana, Totowa, New Jersey. 12 (2002)