ES細胞由来の樹状細胞を用いた抗原特異的免疫制御療法の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570421
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 千住 覚 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (50274709)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西村 泰治 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (10156119) ; 入江 厚 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (30250343)
• Keywords: 樹状細胞 / マウスES細胞 / 自己免疫疾患 / 多発性硬化症 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / 免疫制御性T細胞 / サルES細胞

Research Abstract

1.樹状細胞を用いた抗原特異的免疫抑制によるEAE(実験的自己免疫性脳脊髄炎)の発症予防
EAEは、多発性硬化症の動物モデルであり、自己反応性T細胞の活性化が疾患発症の原因となっていることが知られている。マウスでは、MOG(ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク)由来のペプチドを免疫することにより、EAEを惹起することが可能である。遺伝子導入により、MOGペプチドをMHCクラスII分子上に提示すると同時に、T細胞の細胞死を誘導するTRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)、あるいは、T細胞の抗原刺激に対する反応を抑制するPD-L1(PD1 ligand1)を発現するES細胞由来の樹状細胞(ES-DC)を作製した。このような樹状細胞をマウスに投与することにより、EAEの発症予防が可能であることを明らかにした。さらに、この遺伝子改変ES-DCによる免疫抑制の機序として、自己抗原特異的T細胞の不活性化または細胞死に加えて、免疫制御性T細胞の誘導あるいは機能増強も関与していることを強く示唆する実験結果が得られた。
2.サルのES細胞からの樹状細胞分化誘導の試み
マウスのシステムにおいて確立しているES細胞からの樹状細胞の分化誘導法と、これを用いた遺伝子改変法の臨床応用を目指すためには、ヒトのES細胞からの樹状細胞の分化誘導法を開発する必要がある。ヒトを含む霊長類のES細胞は、その増殖速度や未分化状態を維持するための培養条件など、種々の点でマウスのES細胞とは異なることが知られている。貴重なヒトのES細胞を用いる研究の前段階として、ヒトES細胞と類似した性質を有する霊長類のES細胞からの樹状細胞の分化誘導法と遺伝子改変法の開発を試みた。現在、カニクイザルES細胞から樹状細胞への分化誘導法のプロトタイプを確立し、これに改良を加える段階に入っている。

Research Products

• [Publications] Matsuyoshi, H.et al.: "Enhanced priming of antigen-specific CTL in vivo by transfer of ES cell-derived dendritic cells expressing chemokine along with antigenic protein ; application to anti-tumor vaccination"J.Immunol.. 172. 776-786 (2004)
• [Publications] Senju, S.et al.: "Generation and genetic modification of dendritic cells derived from mouse embryonic stem cells"Blood. 101. 3501-3508 (2003)
• [Publications] Uemura, Y.et al.: "Systematic analysis of the combinatorial nature of epitopes recognized by TCR leads to identification of mimicry epitopes for GAD65 specific TCRs"J.Immunol.. 170. 947-960 (2003)
• [Publications] Irie, A.et al.: "Unique T cell proliferation associated with PKCm activation and impaired Zap-70 phosphorylation in recognition of overexpressed HLA/partially agonistic peptide complexes"Eur.J.Immunol.. 33. 1497-1507 (2003)
• [Publications] Soejima, H.et al.: "Preference towards a Th1-type response in patients with coronary spastic angina"Circulation. 170. 2196-2200 (2003)
• [Publications] Senju S.et al.: "Cellular vaccination with genetically modified dendritic cells derived from mouse ES cells"J.Invest.Dermatol.. 121. 1241 (2003)
• [Publications] Nakatsura, T.et al.: "Glypican-3, overexpressed specifically in human hepatocellular carcinoma, is a novel tumor marker"Biochem.Biophys.Res.Comm.. 306. 16-25 (2003)
• [Publications] Kobayashi, H.et al.: "Identification of Naturally Processed Helper T-Cell Epitopes from Prostate-Specific Membrane Antigen Using Peptide-Based in Vitro Stimulation"Clin.Cancer Res.. 9. 5386-5393 (2003)
• [Publications] Kai, M.et al.: "Heat shock protein 105 is overexpressed in a variety of human tumors"Oncology reports. 10. 1777-1782 (2003)
• [Publications] Nishimura, Y.et al.: "[Review] Degenerate recognition and response of human CD4^+ Th cell clones : Implications for basic and applied immunology"Mol.Immunol.. 40. 1089-1094 (2004)
• [Publications] Uemura, Y.et al.: "[Review]Specificity, degeneracy, and molecular mimicry in antigen recognition by HLA-class II restricted T cell receptors ; Implications for clinical midicine"Modern Rheumatology. 13. 205-214 (2003)
• [Publications] 平田真哉, 西村泰治: "HLA-DOによるHLA-DMの制御と抗原提示"臨床免疫. 39・3. 365-370 (2003)
• [Publications] 西村泰治: "HLA遺伝子の多型性と疾患感受性"ゲノム医学. 3・6. 101-109 (2003)
• [Publications] 中面哲也, 西村泰治: "癌とHLA-癌細胞の排除におけるHLAの役割"医学のあゆみ. 207・8. 543-548 (2003)
• [Publications] 中面哲也, 西村泰治: "腫瘍抗原ペプチドを駆使した癌免疫療法の新展開"実験医学 (増刊;免疫研究のフロンティア). 22・5. 215-220 (2004)
• [Publications] 中面哲也, 西村泰治: "CDNAマイクロアレイ解析による腫瘍特異抗原の探索"臨床免疫. 印刷中. (2004)
• [Publications] 千住 覚, 門司幹男, 西村泰治: "免疫学最新イラストレイテッド(小安重夫 編) 第11章移植免疫"羊土社(東京). 217-239 (2003)