PPARγ ligandによるプロテアソーム-p27を介した消化器癌細胞増殖抑制

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570438
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 奥村 利勝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60281903)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丹野 誠志 旭川医科大学, 医学部, 講師 (30333686)
• Keywords: troglitazone / 胃癌細胞 / proteasome / 肝臓癌 / p27Kip1 / skp2 / PPARgamma

Research Abstract

これまで我々はperoxisome proliferator activated receptor gamma(PPARr)のリガンドであるtroglitazoneが胃癌細胞や膵癌細胞の増殖を抑制すること、及びそのメカニズムに細胞増殖の抑制因子であるp27Kip1の蛋白蓄積が必須であることを報告してきた(Takahashi et al.,FEBS Lett 1999,Motomura et al.,Cancer Res 2000)。今回更に、このp27Kip1蛋白発現亢進の分子機構を明らかにしようとした。現在までp27Kip1蛋白はubiqtin-proteasome systemによってdegradationされることが知られている。そこで、troglitazoneによるp27Kip1蛋白発現亢進に及ぼすubiqutin-proteasome機能の関与を検討した。各種消化器癌細胞にtroglitazoneを添加すると用量依存性に細胞増殖を抑制し、p27Kip1蛋白の発現は亢進した。Proteasome inhibitorであるlactacystinは細胞増殖抑制とp27Kip1蛋白の亢進を誘導した。Proteasome活性はtroglitazoneにより用量依存性に抑制された。加えて、troglitazoneはp27のubiqutin化に関与するskp2の発現を低下させた。以上の成績から、troglitazoneはp27のubiqutin化とproteasome活性の抑制という二つのメカニズムを介してp27Kip1蛋白の分解を抑制し、p27Kip1蛋白の蓄積を誘導し、細胞増殖を抑制すると考えた。

Research Products

• [Publications] Takeuchi S: "Troglitazone induces G1 arrest by p27Kip1 induction that is mediated by inhibition of proteasome in human gastric cancer cells"Jpn J Cancer Res. 93. 774-782 (2002)
• [Publications] Nagamine M: "PPARr ligand-induced apoptosis through a p53 dependent mechanism in human gastric cancer cell"Cancer Sci. 94. 338-343 (2003)
• [Publications] Motomura W: "Growth arrest by troglitazone is mediated by p27^<Kip1> accumulation which is resulted from dual inhibition of proteasome activity and Skp2 expression in human hepatocellular carcinoma cells"Int J Cancer. 108. 41-46 (2004)
• [Publications] Motomura W: "Inhibition of cell invasion and morphological change by troglitazone in cultured human pancreatic cancer cells"J Gastroenterol. (in press). (2004)