生理活性脂質リゾフォスファチジン酸の肝線維化における機能解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570448
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 柳瀬 幹雄 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50334397)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新井 雅裕 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60271566) ; 富谷 智明 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90227637) ; 池田 均 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80202422)
• Keywords: Lysophosphatidic acid / 肝星細胞 / Autotaxin / Lipid phosphate phosphohydrolase

Research Abstract

従来より報告者らは血小板や血漿の主要な生理活性を司るとして注目されているリゾリン脂質Lysophosphatidic acid(LPA)について、その肝細胞増殖抑制および肝星細胞増殖・収縮・遊走促進等多彩な作用を報告してきた。近年LPAに特異的なG蛋白質共役受容体リガンドの発見や、非血小板由来のLPA産生経路、あるいは分解経路に関する知見が相次いでおり、今回報告者らは肝線維化におけるLPAの役割を解明することを目的に、肝星細胞におけるLPAの作用機序に関し検討した。
その結果、(1)肝星細胞においてLPA受容体LPA1,LPA3が発現していること。(2)LPA1,LPA3選択的阻害剤Dioctylglycerol pyrophosphateの共添加により、LPAのもつ肝星細胞増殖・収縮・遊走促進、あるいは細胞外基質への接着促進等の作用が抑制されること。(3)LPA産生経路について、肝で産生されるLysophosphatidylcholine(LPC)をLPAに転換するLysophospholipaseDと近年判明した腫瘍遊走因子Autotaxinが主に活性化星細胞に発現、またLPA分解に関与するphosphataseであるLipid phosphate phosphohydrolase 1 (LPP1)も発現していること。等をみいだした。(第54回米国肝臓学会にて発表)
上記知見から報告者らは、(1)LPAが肝障害局所における血小板活性化による放出のみならず、肝線維化の主たる関与細胞である星細胞自身が、肝細胞で産生されるLPCからのLPA産生やLPAの分解を通じてLPAの量的調節を行いうる可能性があること。(2)LPA受容体阻害剤がLPAで促進される星細胞活性化時の各作用を抑制することから、同受容体阻害剤が肝線維化の改善薬として検討に値しうること。

Research Products

• [Publications] Yanase M., et al.: "HMG-CoA reductase inhibitor modulates collagen gel-contraction by hepatic myofibroblast-like stellate cell line."Comp.Hepatol.. 3(Suppl 1). S21 (2004)
• [Publications] Yanase M., et al.: "Functional diversity between Rho-kinase- and MLCK-mediated cytoskeletal actions in a myofibroblast-like hepatic stellate cell line."Biochem Biophys Res Commun.. 305. 223-228 (2003)
• [Publications] Ikeda H, et al.: "Involvement of Rho/Rho-kinase Pathway in Regulation of Apoptosis in Rat Hepatic Stellate Cells."Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.. 285. G880-G886 (2003)