消化器癌におけるTRAIL耐性機序の解明とそれに基づく新たな治療法の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570486
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 瀧本 理修 札幌医科大学, 医学部, 助手 (10336399)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 淳二 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (20244345) ; 新津 洋司郎 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10045502)
• Keywords: 消化器 / TRAIL / 耐性機序

Research Abstract

TRAILは,FasやTNFホモロジー解析から同定された新しい腫瘍壊死因子である.TRAILは,そのレセプターであるKILLER/DR5やDR介して,腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することが知られており,特に正常細胞への影響が少ないことから,癌治療への期待が持たれている.しかし,一部の癌細胞においては既に耐性が生じていることから,その克服が重要となっている.そこで,本研究では,その耐性機構を明らかにし治療への応用を検討した.まず最初に,癌細胞に対するTRAILの効果を検討したところ,TRAILに非常に感受性のある細胞(HCT116,SW480)と耐性の細胞(SKOV3,HS27)が認められた.これらの細胞における遺伝子profileをDNA arrayで検討したところ,FLIPの発現がSKOV3細胞で亢進していることが判明した.また,逆に感受性のある細胞HCT116では,KILLER/DR5の発現が亢進していた.そこで,まずFLIPの発現を抑制する目的でsiRNAをSKOV3細胞に導入し,TRAILの効果をけんとうしたところ感受性が高まったことからFLIPの発現抑制は耐性克服に有用であることが示唆された.一方,TRAILシグナルを伝達するDR5受容体は,p53の標的遺伝子であることが示されている.そこで,DR5受容体の発現増強がTRAIL感受性を増強するか否か,耐性を克服する可能性があるか否か検討した.変異型p53を野生型に改変する修飾剤CP31398を使用したところ,DR5の発現は増強し更にTRAILの感受性は高まったことから,DR5を介してTRAIL耐性の克服が可能であることが示唆された.今後,同薬剤やsiRNAを用いたTRAILとのcombination therapyが期待される.

Research Products

• [Publications] Terui T, Murakami K, Takimoto R, et al.: "Induction of PIG3 and NOXA through acetylation of p53 at 320 and 373 lysine residues as a mechanism for apoptotic cell death by histone deacetylase inhibitors"Cancer Res.. 63. 8948-8954 (2003)
• [Publications] Kuroda H, Matsunaga T, Takimoto R, et al.: "Decrease of Smad4 gene expression in patients with essential thrombocy thaemia may cause an escape from suppression of megakaryopoiesis by transforming growth factor-beta1"Br J Haematol.. 124. 211-220 (2004)
• [Publications] Hisai H, Kato J, Takimoto, R, et al.: "Increased expression of angiogenin in hepatocellular carcinoma in correlation with tumor vascularity"Clin Cancer Res.. 9. 4852-4859 (2003)
• [Publications] Kato J, Sato Y, Takimoto R, et al.: "Ethanol induces transforming growth factor-alpha expression in hepatocytes, leading to stimulation of collagen synthesis by hepatic stellate cells"Alcohol Clin Exp Res.. 58S-63S (2003)
• [Publications] Kobune M, Kawano Y, Takimoto R, et al.: "Telomerized human multipotent mesenchymal cells can differentiate into hematopietic and cobblestone area-supporting cells"Exp Hematol.. 31. 715-722 (2003)
• [Publications] Matsunaga T, Takemoto N, Takimoto R, et al.: "Interaction between leukemic-cell VLA-4 and stromal fibronectin is a decisive actor for minimal residual disease of acute myelogenous leukemia"Nat Med.. 9. 1158-1165 (2003)