成体運動ニューロン変性のメカニズム解明と治療法の開発に関する研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570627
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 渡部 和彦 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (30240477)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大橋 十也 東京慈恵会医科大学, DNA医学研究所, 助教授 (60160595) ; 川添 陽子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 研究員 (60281705) ; 小柳 清光 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (00134958)
• Keywords: 神経栄養因子 / アデノウイルスベクター / 運動ニューロン / 筋萎縮性側索硬化症 / シュワン細胞 / 顔面神経 / SOD1 / 運動神経損傷

Research Abstract

運動神経損傷や筋萎縮性側索硬化症(ALS)をはじめとする運動ニューロン疾患に焦点をあて,運動ニューロンの変性脱落に対する治療法の開発について基礎的な研究を行った.成体ラットの顔面神経引き抜き損傷による顔面神経核運動ニューロン変性脱落モデルに対して,我々の作製した各種の神経栄養因子組換えアデノウイルスベクターを損傷部に局所接種した.組換えウイルス接種により,損傷運動ニューロンにおける外来性神経栄養因子の強い発現誘導を認め,グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF),脳由来神経栄養因子(BDNF),トランスフォーミング増殖因子(TGF)β2および神経成長抑制因子(GIF, MT-III)組換えウイルス接種により,傷害運動ニューロンの変性脱落が有意に抑制された.また,低分子化合物T-588の経口投与によっても傷害運動ニューロンの脱落が抑制されることがわかり,その作用機序についての解析を始めている.一方,家族性ALSのモデルである未発症の変異SOD1(G93A, H46R)トランスジェニック・ラットに顔面神経引き抜き損傷を加えたところ,正常ラットに比べて傷害運動ニューロンの変性脱落が有意に促進され,変異SOD1ラットにおける外傷による運動ニューロンの易傷害性が明らかとなった.今後,変異SOD1と軸索損傷との関連について検討をすすめてゆきたい.さらに,成体マウス,ラット末梢神経から培養不死化シュワン細胞株を樹立しえた.これらシュワン細胞株および神経幹細胞を上記運動ニューロン変性脱落モデルに移植することにより,運動ニューロン死に対する細胞治療の基礎的知見が得られることを期待している.

Research Products

• [Publications] Sango K, et al.: "Lysosomal storage results in impaired survival but normal neurite outgrowth in dorsal root ganglion neurons from a mouse model of Sandhoff disease"Ncuropathol Appl Ncurobiol. 28. 23-34 (2002)
• [Publications] Shen J-S, et al.: "Establishment and characterization of spontaneously immortalized Schwann cells from murine model of globoid cell leukodystrophy (Twitcher)"J Neurosci Res. 68. 588-594 (2002)
• [Publications] Watabe K, et al.: "Tissue culture methods to study neurological disorders: Establishment of immortalized Schwann cells from murine disease models"Neuropathology. 23. 64-74 (2003)
• [Publications] Saito K, et al.: "Adenoviral GDNF gene transfer prevents motoneuron loss in the nucleus ambiguus"Brain Res. 962. 61-67 (2003)
• [Publications] Sakamoto T, et al.: "Adenoviral gene transfer of GDNF, BDNF and TGFβ2, but not CNTF, cardiotrophin-1 or IGF1, protects injured adult motoneurons after facial nerve avulsion"J Neurosci Res. (in press).
• [Publications] Hakuba N, et al.: "Adenovirus-mediated overexpression of a gene prevents hearing loss and progressive inner hair cell loss after transient cochlear ischemia in gerbils"Gene Ther. (in press).