動脈硬化の形成におけるLOX-1の意義とPPARγの防衛機構における役割

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570641
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 安東 克之 東京大学, 保健管理センター, 講師 (60184313)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 克敏 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (00292863) ; 下沢 達雄 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90231365) ; 藤田 敏郎 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10114125) ; 一色 政志 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70302734)
• Keywords: LOX-1 / PPARγ / TNFα / 動脈硬化 / 腎障害 / 酸化ストレス / タウリン / サイトカイン

Research Abstract

レクチン様酸化LDL受容体(LOX-1)は内皮細胞に存在する酸化LDL受容体であり、動脈硬化の原因となる高血圧・糖尿病・高脂血症など生活習慣モデルラットで発現亢進認められる。また、ヒトの冠動脈硬化巣においてもLOX-1の発現亢進を示す成績があり、動脈硬化の病態に関与していることが推測されている。また、peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs>も動脈硬化の形成や維持に重要な関連を有している可能性が示唆されている。とくに、PPARγは臨床的に動脈硬化促進改善効果が報告されており、抗動脈硬化薬として期待されている。そこで、われわれはLOX-1の発現に対してPPARγが抑制的に作用する可能性を推測し、in vitro実験系でサイトカイン(TNFα)刺激時のLOX-1発現亢進に対してPPAγが抑制することを見出した。さらに、われわれはin vivoにおいてもマウスに対するTNFα投与による腎LOX-1発現亢進モデル系を確立し、このマウスを用いてin vivoにおいてPPARγのLOX-1発現用を証明した。さらに、このTNFα投与マウスの腎におけるLOX-1発現の局在を見ると腎間質に多く認められた。このin vivoTNFα投与システムをTNFα発現亢進マウス(1prマウス)やPPARγ欠損マウス(ヘテロ接合体:ホモ接合体は胎生致死)で応用し、実験を現在進めている。また、腎障害モデルの偏側尿細管結さつマウスにおけるLOX-1発現も検討したが、同様に腎間質でのLOX-1発現の亢進が間質線維化に伴い認められ、臓器障害因子としてのLOX-1の広範な役割が示された。さらに、われわれは高血圧性腎障害モデルの食塩負荷Dah1食塩感受性ラットにおいて、抗酸化物質タウリンが、酸化ストレス抑制に伴いLOX-1発現亢進を抑制することも見出した。来年度LOX-1遺伝子改変マウスを用いてさらに研究を発展させる予定である。

Research Products

• [Publications] Chiba Y, Ando K, Fujita T: "The protective effects of taurine against renal damage by salt loading in Dahl salt-sensitive rats"Journal of Hypertension. 20. 2269-2274 (2002)
• [Publications] Shimosawa T, Sibagki Y, Ishibashi K, Kitamura K, Kangawa K, Kato S, Ando k, Fujita T: "Adronomedullin, an endogenous peptide, counteracts cardiovascular damage"Circulation. 106. 104-111 (2002)
• [Publications] Ogihara T, Asano T, Aado K, Sakoda H, Anai M, Shojima N, Ono H, Onishi Y, Fujishiro M, Abe M, Fukushima Y, Kikuchi M, fujita T.: "High-salt diet enhances insulin signaling and induces insulin resiatnce in Dahl salt-sensitive rats"Hypertension. 40. 83-89 (2002)
• [Publications] Ogihara T, Asano T, Ando K, Chiba Y, Sakoda H, Anai M, Shojima N, Ono H, Onishi Y, Fujishiro M, Katagiri H, Fukushima Y, Kikuchi M, Noguchi N, Aburatani H, Komuro I, Fulita T: "Angiotensin II-induced insulin resistance is associated with increased oxidative stress and enhanced insulin-signaling"Hypertension. 40. 872-879 (2002)
• [Publications] Kawai J, Ando K, Shimosawa I, Harii K, Fujita T: "Regional hemodynamic effects of adrenomedullin in Wistar rats : a comparison with calcitonin gene-related peptide"Hypertension Research. 25. 441-446 (2002)
• [Publications] Ueno T, Kaname S, Takaichi K, Nagase M, Tojo A, Onozato ML, Fujita T.: "LOX-1, an oxidized low-density lipoprotein receptor, was upregulated in the kidney of chronic renal failure rats"Hypertension Research. 26. 117-122 (2003)