動脈硬化の形成におけるLOX-1の意義とPPARγの防衛機構における役割

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570641
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 安東 克之 東京大学, 保健管理センター, 講師 (60184313)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 克敏 東京大学, 医学系研究科, 助手 (00292863) ; 下沢 達雄 東京大学, 医学系研究科, 助手 (90231365) ; 藤田 敏郎 東京大学, 医学系研究科, 教授 (10114125) ; 一色 政志 東京大学, 医学系研究科, 助手 (70302734)
• Keywords: レクチン様酸化LDL受容体-1(LOX-1) / サイトカイン / チアゾリジン誘導体 / peroxisome proliferator-activated receptor-γ(PPARγ) / 動脈硬化 / lprマウス / PPARγノックアウトマウス / TNAα

Research Abstract

本研究の目的は動脈硬化の発症に重要な役割を果たしていることが推測されるレクチン様酸化LDL受容体-1(LOX-1)と、動脈硬化形成・維持に抑制的に作用することが推測されているperoxisome proliferator-activated receptor-γ(PPARγ)との関連を明らかにすることである。すでに培養仔ウシ血管内皮細胞においてサイトカイン刺激時のLOX-1発現亢進をPPARγリガンドが抑制することを報告した。本研究ではC57/BL6マウスに対してもサイトカイン(TNFα)投与により腎ならびに大動脈においてLOX-1発現が亢進し、これがPPARγリガンドであるチアゾリジン誘導体の前投与により抑制されることを示した。すなわち、この現象がin vivoでも生じうる可能性を指摘した。そこで、TNFα発現が亢進しているlprマウスにおいて正常対照マウスに比較してLOX-1発現が亢進しているかを検討したが、腎LOX-1発現亢進を認めず、このモデルは種々の自己免疫異常を伴う複雑なモデルであることが原因である可能性が推測されたが、詳細は不明であった。さらに、PPARγノックアウトマウスによる検討もおこなった(このモデルではホモ接合体は胎生致死であるためにヘテロ接合体を用いた)。しかし、PPARγノックアウトマウスにTNFα投与を行った際の腎LOX-1発現は野生型マウスと明らかな差異はなく、PPARγを抑制する系では差がないことから、この現象はチアゾリジン誘導体の抗動脈硬化作用などの薬理学的メカニズムを説明するものの、内因性のPPARγの役割を示唆するものではないものと考えられた。すなわち、内因性のPPARγはLOX-1発現に影響を与えていないが、PPARγリガンド投与などによりPPARγが賦活かされるとLOX-1発現抑制効果を発揮するものと推測された。

Research Products

• [Publications] Ueno T, Kaname S, Takaichi K, Nagase M, Tojo A, Onozato ML, Fujita T: "LOX-1, an oxidized low-density lipoprotein receptor, was upregulated in the kidney of chronic renal failure rats"Hypertension Research. 26. 117-122 (2003)
• [Publications] Shimosawa T, Matsui H, Xing G, Itakura K, Ando K, Fujita T: "Organ-protective effect of adrenomedullin"Hypertension Research. 26(suppl). S109-S112 (2003)
• [Publications] Ando K, Fujita T: "Lessons from the adrenomedullin knockout mice"Regulatory Peptide. 112. 185-188 (2003)
• [Publications] Shimosawa T, Ogihara T, Matsui H, Asano T, Ando K, Fujita T: "Deficiency of adrenomedullin induces insulin resistance by increasing oxidative stress"Hypertension. 41. 1080-1085 (2003)
• [Publications] Kawai J, Ando K, Tojo A, Shimosawa T, Takahashi K, Onozato ML, yamasaki M, Ogita T, Nakaoka T, Fujita T: "Endogenous adrenomedullin protects against vascular response to injury in mice"Circulation. 109. 1147-1153 (2004)
• [Publications] Ando K, Fujita T: "Role of lectin-like oxidized low-density lipoproteion receptor-1 (LOX-1) in the development of hypertensive organ damage"Clinical and Experimental Nephrology. 46(in press). (2004)