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2004 Fiscal Year Annual Research Report

骨成長障害における分子基盤の解明:軟骨無形成症に対する治療法開発への応用

Research Project

Project/Area Number 14570747
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

井上 勝  岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (20253023)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田中 弘之  岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80231413)
山中 良孝  岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (60346442)
Keywords軟骨無形成症 / FGF receptor 3 / STAT1 / 骨成長障害
Research Abstract

【目的】軟骨無形成症(ACH)は四肢短縮型低身長症の中で最も発症頻度の高い疾患で、点突然変異したFGF receptor 3(FGFR3)の恒常的活性化による軟骨細胞の増殖抑制が原因で、一部はSTAT1のリン酸化を介する。ACH類似疾患には、軽症型の軟骨低形成症(HCH)、重症型の致死性骨異形成症I、II型(TDI、TDII)、さらに重症のSADDANがある。今回、FGFR3関連疾患の発症メカニズムを解明する目的で変異FGFR3を用いて検討した。【方法】発現ベクターにより次の変異FGFR3をHEK293T細胞に強制発現した二膜貫通領域内のY373C(TDI)、G380R(ACH)、及びチロシンキナーゼ領域内のK650N(HCH)、K650E(TDII)、K650M(SADDAN)。FGFR3の自己リン酸化及びSTAT1のリン酸化はウエスタンブロット法で、FGFR3の細胞内局在性は免疫染色法で解析した。【結果】1)WT、ACH、TDIでは変異FGFR3が細胞膜に局在する一方、HCH、TDII、SADDANでは小胞体に局在した。2)FGFR3の自己リン酸化の程度は、WT<HCH<ACH<TDI=TDII<SADDANの順で、それぞれWTと比較して1.2倍、1.4倍、4.4倍、5.8倍、8.1倍であった。3)STAT1のリン酸化はTDIよりもTDII、SADDANで強く認められ、それぞれWTと比較して1.4倍、2.0倍、3.7倍であった。【考察】変異FGFR3の局在性は、細胞膜と小胞体の2グループに分類された。また、骨成長障害の重症度は、FGFR3の自己リン酸化の程度に相関した。さらに、同じ重症型でもSTAT1のリン酸化はTDIよりもTDIIとSADDANで強く認められ、STAT1経路は小胞体局在の変異FGFR3特有のシグナルであることが判明した。【結論】骨成長障害の重症度は、変異FGFR3の細胞内局在性と恒常的活性化の程度が重要で、同じ重症型でも異なる細胞内シグナルを持つ。こうした病態解析に基づくアプローチは、難治性骨系統疾患の新しい治療法の開発につながる。

  • Research Products

    (4 results)

All 2004

All Journal Article (3 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] くる病とリン代謝調節機構2004

    • Author(s)
      山中良孝
    • Journal Title

      小児科診療 67・10

      Pages: 120-125

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Direct action of 1, 25-dihydroxyvitamin D on bone: VDRKO bone shows excessive bone formation in normal mineral condition2004

    • Author(s)
      Hiroyuki Tanakana, Yoshiki Seino
    • Journal Title

      The Journal of Steroid Biochemistry and. Molecular Biology 89・343

      Pages: 343-345

  • [Journal Article] 副甲状腺ホルモンを用いた軟骨無形成症の新規治療法の開発2004

    • Author(s)
      山中良孝
    • Journal Title

      内分泌・糖尿病科 19・3

      Pages: 268-275

  • [Book] 骨の病気と付き合うには -本人と家族のために-2004

    • Author(s)
      清野佳紀監修, 山中良孝編
    • Total Pages
      237
    • Publisher
      メディカルレビュー社

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

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