Menkes病に対する銅・キレート薬併用療法の研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570773
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 児玉 浩子 帝京大学, 医学部, 助教授 (00093386)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 一郎 帝京大学, 医学部, 講師 (40091045) ; 森 庸祐 国際医療福祉大学, 保健学部, 講師 (20328090) ; 仲本 なつ恵 帝京大学, 医学部, 助手 (20256043)
• Keywords: Menkes病 / キレート剤 / 脳血液関門 / 銅酵素 / 治療

Research Abstract

Menkes病は銅欠乏による重篤な中枢神経障害、結合織異常をきたす先天性銅代謝異常症で、現在有効な治療法はなく患児の多くは幼児期に死亡する。現在、Menkes病の治療としてヒスチジン銅の皮下注射が行なわれているが、中枢神経障害や結合織異常に対しては殆ど効果がない。本症の治療として最も必要なことは、銅を個々の細胞の小器官や神経細胞へ供給することである。そこで、本研究ではMenkes病モデルマウスであるmacularマウスを用いて、Menkes病の治療として銅と水・脂の両方に親和性のあるキレート薬であるジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム(DEDTC)を併用投与することを試みた。平成14年度はmacularマウスに塩化銅、DEDTCを投与し、体重増加、各臓器の銅濃度、チトクロームCオキシターゼ活性などを検討した。本年度はさらに、マウスのヒキ数を追加し、同様の検討を行った。
生後4週齢のMenkes病モデルマウスに、銅とキレート薬を2回/week、計8回投与し、各臓器の銅含有量、銅酵素の活性を測定した。本症で最も重篤な症状である中枢神経障害を予防・改善させるためには、脳の銅濃度及び銅酵素活性の低下を改善させることが必要である。本研究では、キレート薬の併用治療により銅が脳血液関門を通過し、脳の銅濃度及び銅酵素活性において改善が見られた。一方、Menkes病患者では、腎臓、小腸に銅が蓄積する傾向にあるが、キレート薬を併用治療したマウスでは腎臓、小腸の銅の蓄積が悪化した。肝機能、腎機能の一般血液検査では異常は見られなかった。すなわち、銅・キレート剤の併用治療により中枢神経障害を改善することはできたが、腎臓、小腸での銅がさらに蓄積した。今後、銅蓄積による障害の有無をより詳細に検討するべきであると考えられた。

Research Products

• [Publications] Kodama H, Sato E, Yanagawa Y, Ozawa H, Kozuma T: "Biochemical indicator for evaluation of connective tissue abnormalities in Menkes' disease."Journal of Pediatrics. 142. 726-728 (2003)
• [Publications] Kodama H, Mizunuma M, Gu YH, Sato E, Shiga K: "Possibility of gene therapy for Menkes disease"Journal of Inherited Metabolic Disease. 26(2). 184 (2003)
• [Publications] Sato E, Gu YH, Shiga K, Takeda M, Kodama H: "Effect of combination therapy with copper and a chelator in the Macular mouse, an animal model of MD."Journal of Inherited Metabolic Disease. 26(2). 186 (2003)