アルツハイマー病リスク遺伝子でのマイクロサテライトによる遺伝子発現修飾機構の解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570921
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 紙野 晃人 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40307955)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649) ; 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357)
• Keywords: アポリポ蛋白A-II / アポリポ蛋白C-II / アルツハイマー病 / マイクロサテライト / スプライシング / シスタチオニンβシンターゼ / アルブミン

Research Abstract

高齢発症型アルツハイマー病の発症には脂質代謝の影響が認められ、その患者の血漿脂質、特にアポリポ蛋白濃度は健常対照と比較して、アポリポ蛋白A-I、アポリポ蛋白A-IIの低下が認められる。すでにアポリポ蛋白A-II遺伝子マイクロサテライトがその発症年齢に関係し、アルツハイマー病発症の遺伝因子であることを明らかにした。一方、アポリポ蛋白C-II遣伝子は第1エクソンの上流にマイクロサテライト多型が存在し、その遺伝子座位はアポリポ蛋白E遺伝子から50kb以内に近接している。そこで、このマイクロサテライト多型がアルツハイマー病発症と関係するか否かを検討した。アレル分布は患者462例と健常者380例とでは差を認めなかった。しかし、両アレルにおけるマイクロサテライトのリピート量を合計した遺伝子量効果があり、リピート量が長いほど発症年齢が遅くなる傾向を認めた。さらに、発症年齢におけるアレル効果の多重回帰解析によると、アポリポ蛋白C-IIマイクロサテライトリピート量は有意な相関を示した(p<0.0001)。この効果はアポリポ蛋白E-e4アレルキャリヤーに限定しても有意に認められた。一方、血漿中アポリポ蛋白C-II濃度はアポリポ蛋白C-IIマイクロサテライトリピート量と有意な相関が認められた。すなわち、リピート量が多いほど血漿アポリポ蛋白C-II濃度が有意に低く(p<0.05)、アポリポ蛋白C-II遺伝子マイクロサテライトが遺伝的効果を示すことが確認された。他の脂質代謝関連遺伝子では、アルブミン遺伝子のマイクロサテライト多型にもアルツハイマー病発症リスク効果が認められた。したがって、マイクロサテライト多型は加齢とともに遺伝子発現が変化するためのファクターと考えられ、それがZ-DNAを形成することから、マイクロサテライト構造が老化因子の標的となり、アルツハイマー病発症促進に関与すると考えられた。

Research Products

• [Publications] Ohsawa I, Nishimaki K, Yasuda C, Kamino K, Ohta S: "Deficiency in a mitochondrial aldehyde dehydrogenase increases vulneravility to oxidative stress in PC12 cells"Journal of Neurochemistry. 84・5. 1110-1117 (2003)
• [Publications] Ohsawa I, Kamino K, Nagasaka K, Ando F, Niino N, Shimokata H, Ohta S: "Genetic deficiency of a mitochondrial aldehyde dehydrogenase increases serum lipid peroxides in community-dwelling females"Journal of Human Genetics. 48・8. 404-409 (2003)
• [Publications] Kamino K, Kida T, Tanaka T, Kudo T, Yamamoto M, Yamagata H, Miki T, Taked: "Microsatellite polymorphism of Apo C-II gene modifies age-at-onset of sporadic late-onset Alzheimer's disease independently of Apolipoprotein E-e4 allele"American Journal of Human Genetics. 73・Supplle. 184-184 (2003)
• [Publications] 紙野晃人, 武田雅俊: "痴呆の遺伝因子"老年精神医学雑誌. 14・11. 1331-1337 (2003)
• [Publications] 紙野晃人, 武田雅俊: "双生児・同胞研究が明らかにした痴呆・アルツハイマー病の成因"臨床精神医学. 32・11. 1357-1363 (2003)
• [Publications] 紙野晃人, 武田雅俊: "アルツハイマー病の遺伝的リスク研究"Cognition and Dementia. 2・4. 14-20 (2003)
• [Publications] 紙野晃人, 武田雅俊: "コレステロール代謝とアルツハイマー病"ゲノム医学. 3・5. 2003-2010 (2003)