染色体18番における内因性精神病疾患感受性遺伝子の同定

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570955
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 山田 和男 理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, 研究員 (10322695)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉川 武男 理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, チームリーダー (30249958)
• Keywords: 内因性精神病 / 統合失調症 / 染色体18番 / IMPA2遺伝子 / C18orf1遺伝子 / 関連研究 / 連鎖不平衡マッピング / 伝達連鎖不平衡テスト

Research Abstract

本研究は、染色体18p11.2領域についての連鎖不平衡マッピング・伝達連鎖不平衡テストによる内因性精神病責任座位の絞込みと最終的な疾患感受性遺伝子の同定とを目的としている。18p11.2領域は、我々が報告した細胞内情報伝達に関係する新規遺伝子IMPA2遺伝子やWilliamsらによるGNAL(G-olfα)遺伝子を初めとして精神疾患に対する危険因子(疾患易罹患性因子)が存在する可能性が最も高い領域として注目されている。しかし、今までの報告・追試などを総合的に判断すると、IMPA2遺伝子、GNAL遺伝子ではない、これらの遺伝子と連鎖不平衡にある近傍の未知なる遺伝子が精神疾患に関与している可能性が高い。
本年度は、まず18p11.2の遺伝子領域を280kbで網羅する15マーカーについて日本人統合失調症80家系240名を用いてETDT(Extended transmission disequilibrium test)による解析を行った。その結果、D18S852(P=0.010)とD18S40(P=0.023)とに有意な結果を得た。D18S852はC18orf1遺伝子の3'UTRに存在することから、次にこの遺伝子の詳細な検討を行い、6409T>C変異について有意な伝達連鎖不平衡を得た(P=0.046)。さらに214人の統合失調症孤発患者と313人の健常対照者とで行ったハプロタイプ解析ではD18S852、6409T>Cで構成されるハプロタイプで非常に強い関連を示唆する所見を得た(P=0.00001)。今後はC18orf1遺伝子についての精密な遺伝統計学的解析による検討と機能的変異の検索を行う予定である。また、18p11.2領域の全遺伝子を50kb前後で網羅する高密度SNPsを用いた疾患感受性座位の検索と最終的な候補遺伝子の同定とを継続する予定である。

Research Products

• [Publications] Kikuchi M, Yamada K, et al.: "Two-step association analyses of the chromosome 18p11.2 region in schizophrenia detect a locus encompassing C18orfl"Molecular Psychiatry. (in press). (2003)
• [Publications] Iwayama-Shigeno Y., Yamada K, et al.: "Distribution of haplotypes derived from three common variants of the NR4A2 gene in Japanese patients with schizophrenia"American Journal of Medical Genetics. (in press). (2003)
• [Publications] Ebihara M, Ohba H, Hattori E, Yamada K, Yoshikawa T: "Transcriptional activities of cholecystokinin promoter haplotypes and their relevance to panic disorder susceptibility"American Journal of Medical Genetics. (in press). (2003)
• [Publications] Ohtsuki T, Ishiguro H, Detera-Wadleigh SD, Toyota T, Shimizu H, Yamada K, et al.: "Association between serotonin 4 receptor gene polymorphisms and bipolar disorder in Japanese case-control samples and the NIMH Genetics Initiative Bipolar Pedigrees"Molecular Psychiatry. 7・9. 954-961 (2002)
• [Publications] Toyota T, Yamada K, et al.: "Association analysis of adenylate cyclase type 9 gene using pedigree disequilibrium test in bipolar disorder"Molecular Psychiatry. 7・5. 450-452 (2002)
• [Publications] Hattori E, Yamada K, et al.: "Association study of the short tandem repeat in the 5' upstream region of the cholecystokinin gene with mood disorders in the Japanese population"American Journal of Medical Genetics. 114・5. 523-526 (2002)
• [Publications] Toyota T, Hattori E, Meerabux J, Yamada K, et al.: "Molecular analysis, mutation screening, and association study of adenylate cyclase type 9 gene(ADCY9)in mood disorders."American Joumal of Medical Genetics. 114・1. 84-2002 (2002)
• [Publications] 山田和男: "精神分裂病家系を用いた染色体18番の疾患感受性座位の同定-伝達連鎖不平衡テストによる遺伝統計学的処理の比較-"脳と精神の医学. 13・3. 305-315 (2002)