転写調節を介したインスリンの新しい血管平滑筋作用―C/EBP活性化とその意義

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571090
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 西尾 善彦 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (40281084)
• Keywords: インスリン / 血管平滑筋細胞 / セロトニン受容体 / PI3-kinase / C / EBP / 転写調節

Research Abstract

昨年までの研究よりインスリンは血管平滑筋細胞において、転写因子C/EBPを活性化させることにより炎症関連遺伝子発現を増強させることを明らかにした。本年度はさらに、血管機能に影響する遺伝子発現へのC/EBPの役割解明を試みた。遺伝子プロモーターの検索の結果、血管収縮に関わるセロトニン2A受容体がC/EBPによる調節を受ける可能性が見いだされた。1)ルシフェラーゼ法によるプロモーター解析の結果、C/EBPβの過剰発現およびPl3-kinaseの持続的活性化によりセロトニン2A受容体プロモターはそれぞれ約3倍有意に上昇した。2)SDラット大動脈より単離、培養した平滑筋細胞(VSMC)のセロトニン2A受容体mRNA発現はインスリン10nM存在下で100%有意に(P<0.05)増加し、この増加はPI3-kinase阻害薬のワルトマニンで阻害された。3)組み換え型アデノウイルスを用いてPI3-kinaseを持続的に活性化させた状態でも、VSMCでセロトニン2A受容体mRNA発現が増加した。一方、4)高インスリン血症を呈するZucker Fatty (ZF)ラット胸部大動脈でのセロトニン2A受容体のmRNA発現は対照群に比し約5倍に増加していた。5)胸部大動脈での等尺性張力測定では、内皮の有無に関わらずセロトニンは容量依存性に血管を収縮させ、セロトニン1μM以上において対照(C)群と比較しZF群で収縮性が有意に(P<0.01)亢進していた。以上、インスリン/PI3-kinase系の活性化は転写因子C/EBPを活性化により血管平滑筋でのセロトニン2A受容体の過剰発現を誘導して、セロトニンによる過剰収縮を引き起こすことが考えられた。

Research Products

• [Publications] Shinozaki K, Ayajiki K, Nishio Y et al.: "Evidence for a causal role of the renin-angiotensin system in vasculardysfunction associated with insulin resistance."Hypertension. 43. 255-262 (2004)
• [Publications] Suzuki E, Egawa K, Nishio Y et al.: "Prevalence and major risk factors of reduced flow volume in lower extremities with normal ankle-brachial index in Japanese patients with type 2 diabetes."Diabetes Care. 26. 1764-1769 (2003)
• [Publications] Shimizu S, Ugi S, Maegawa H et al.: "Protein-tyrosine phosphatase 1B as new activator for hepatic lipogenesis viasterol regulatory element-binding protein-1 gene expression"J Bilol Chem. 278. 43095-43101 (2003)