血管再構築ならびに粥状動脈硬化における骨髄多機能細胞の役割の解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571093
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 横出 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (20252447)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒井 秀典 京都大学, 医学研究科, 講師 (60232021)
• Keywords: 粥状動脈硬化 / 骨髄幹細胞 / ノックアウトマウス / 血管再構築 / PDGF / MCS-F / 増殖因子 / サイトカイン

Research Abstract

申請者は粥状動脈硬化モデルマウスであるアポEノックアウトマウスにおいて単球・マクロファージ分化誘導因子であるM-CSF、平滑筋細胞増殖因子であるPDGF受容体β各々のシグナル遮断をおこない、粥状動脈硬化病変ではマクロファージが他の細胞系に先行して関与する細胞階層の存在を示してきた。本申請では再構築巣での骨髄由来細胞の分化様式の解析のために、GFP発現トランスジェニックマウスの骨髄細胞をC57/B16マウスに対して亜致死線量のガンマ線照射後に移植した。4週後血球細胞のFACS解析でドナー由来骨髄細胞の定着を確認し、右側大腿動脈周囲にポリエチレンカフ(長径2mm)を装着し血管再構築病巣を形成させたところ、術後2週目には血管再構築病変部は内膜、中膜、外膜の全層にわたりGFP陽性細胞で占められ、血管内腔の狭小化を伴った。また病変への平滑筋細胞の集簇はカフ装着後2週目から顕著となった。シャム手術をおこなった左側大腿動脈には上記のような変化は認めなかった。
M-CSFシグナル遮断モノクローナル抗体投与マウスでは病変へのマクロファージ系細胞の集簇は抑えられたが平滑筋細胞は増加した。他方PDGF受容体βのシグナル遮断では血管再構築部位の平滑筋細胞が減少する一方でマクロファージ系細胞数が増加した。
以上より、血管再構築課程では骨髄細胞の動員と関与が顕著であること、さらにその細胞階層は自然発生粥状動脈硬化と異なり、マクロファージが平滑筋細胞に先行するのではなく、マクロファージと平滑筋細胞に分化運命をたどると考えられる少なくとも2種類の細胞系統が相互に干渉しながら進行することが示された。

Research Products

• [Publications] Tanaka M, Yokode M, Kita T, Matsubayashi K: "Donepezil and athetosis in an elderly patient with Alzheimer's disease"J Am Geriatr Soc.. 51(6). 889-890 (2003)
• [Publications] Yuan Z, Kishimoto C, Sano H, Shioji K, Xu Y, Yokode M: "Immunoglobulin treatment suppresses atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice via the Fc portion"Am J Physiol Heart Circ Physiol. 285(2). H899-H906 (2003)
• [Publications] Tsuji Y, Kanamori H, Yokode M, Matsubayashi K, Kita T, Tanaka M. et al.: "Heidenhain variant of Creutzfeldt-Jakob disease : diffusion-weighted MRI and PET characteristics"J Neuroimaging. in press.
• [Publications] Xu Y., Aral H., Zhuge X., Kita T., Yokode M.et al.: "Role of bone marrow-derived progenitor cells in cuff-induced vascular injury in mice"Arterioscler Thromb Vasc Biol.. in press.