転写因子PPAR、LXR、FXRへのCBP/p300およびSRC-1の作用究明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571108
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 井上 郁夫 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (60232526)
• Keywords: PPARα / CBP / p300 / SRC-1 / LXR / FXR / PPARγ

Research Abstract

peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), liver X receptor (LXR), farnesoid X-activated receptor (FXR)は核内でシス型ビタミンAの核内受容体であるretinoid x receptor (RXR)とheterodimerとなり様々な遺伝子を調節している。また、sterol regulatory element-binding protein (SREBP)およびPPARは、ともにCBP/p300(cAMP response element binding protein binding protein)およびSRC-1(steroid receptor coactivator-1)を共通のアクチベータとして、その発現が調節されている。申請者らは昨年までで、ヒトの全長のPPARα、β、γ、LXRα、RXRα、FXRの全塩基配列を含む哺乳類ベクターおよびPPARα、β、γの標的遺伝子であるacy1-CoA oxidase, cellular retinol binding protein II (CRBPII), 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A(HMG-CoA)synthaseのプロモーターを含むコンストラクトを調整した(Inoue I, et al.:Biochem Biophys Res Commum、Revised)。また、SREBP-1のN末、CBP/p300のN末、およびSRC-1の全塩基配列を含む哺乳類ベクターも調節し、癌細胞であるHeLa細胞、ヒト血管内皮細胞、ヒト肝細胞にそれぞれの遺伝子を導入することを確認し、それらの転写活性を評価してきた。さらに、以上のコンストラクトを同時に遺伝子導入することで、特に、PPARの、そのアクチベーターであるCBP/p300およびSRC-1を介する、上記であげた標的遺伝子の転写活性が明らかに異なることが明らかとなった。加えて、申請者が転写因子のターゲット遺伝子として明かとした酸化ストレス(Inoue I, et al.:Metabolism 50:3-11, 2001)、炎症(Inoue I, et al.:Life Science 67:863-876, 2000)に加えて、アポトーシス関連遺伝子(Ikuo Inoue, et al. J Atherosclero Thrombo (in press))およびエリスロポイエチン(Ikuo Inoue, et al. J Atherosclero Thrombo (in press))の蛋白発現にも、PPARが関与することが明らかになり、今後、これらの機序をさらに解明する予定としている。

Research Products

• [Publications] Ikuo Incue, et al.: "A patient with severe hypertriglyceridaemia associated with anaemia and hypoalbuminaemia"J Atherosclero Thrombo. (in press).
• [Publications] Ikuo Inoue, et al.: "Apoptosis of endothelial cells may be mediated by genes of peroxisome proliferator-activated receptor γ1 (PPARγ1) and PPARα"J Atherosclero Thrombo. (in press).
• [Publications] Toshiyuki Matsunaga, Takanori Nakajima, Takashi Miyazaki, Iwao Koyama, Shigeru Hokari, Ikuo Inoue, et al.: "Glycated high-density lipoprotein regulates reactive oxygen species and reactive nitrogen species in endothelial cells"Metabolism. 52・1. 42-49 (2003)
• [Publications] Awata T, Inoue K, Kurihara S, Ohkubo T, Watanabe M, Inukai K, Inoue I, et al.: "A common polymorphism in the 5'-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes"Diabetes. 51. 1635-9 (2002)
• [Publications] Ikuo Inoue, et al.: "Fibrate and Statin Synergistically Increase the Transcriptional Activities of PPARα/RXRα and Decrease the Transactivation of NFκB"Biochem Biophys Res Commun. 290. 131-139 (2002)