p38 MAP kinaseを介した静脈グラフトの内膜肥厚抑制

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571119
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 赤坂 伸之 旭川医科大学, 医学部, 助手 (30281885)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 稲葉 雅史 旭川医科大学, 医学部, 助教授 (70151587) ; 内田 恒 旭川医科大学, 医学部, 助手 (60301991) ; 東 信良 旭川医科大学, 医学部, 講師 (30250559) ; 笹嶋 唯博 旭川医科大学, 医学部, 教授 (20109515)
• Keywords: 静脈グラフト / 内膜肥厚 / p38 / NFkB / decoy / 炎症性サイトカイン / mitogen-activated protein kinase

Research Abstract

自家静脈を動脈に移植する際に惹起される静脈壁リモデリングに関与する細胞内情報伝達を明らかにすることで、これまで未解決のまま残されていた静脈グラフト内膜肥厚抑制の糸口を見いだすことを目指して研究を行い、以下の結果を得た。
1.自家静脈グラフト移植後のp38MAP kinaseおよびNFkBの活性化
静脈グラフトにおいて、血行力学的ストレスや移植時の物理的ストレス、虚血再灌流などの各種ストレスが内膜肥厚の惹起・進展に関与するのではないか考えられているが、我々はそうしたストレスに対して過剰に反応する炎症性メディエーターに関わる情報伝達系が内膜肥厚発生に重要な役割を果たしているのではないかという仮説のもと、p38およびNFkBに着目し、静脈の移植実験を行った。イヌ下肢静脈グラフトを大腿動脈に自家移植し、移植後30分、120分、3日および7日後に移植グラフトを摘出し、ホモジナイズして得られた蛋白を用いて、リン酸化p38、リン酸化IkBをウエスタンブロツトにて評価した。その結果、リン酸化p38は有意な増加を示さず、期待した著しい活性は得られなかった。それに対し、リン酸化IkBは、移植後2時間で有意に上昇し、移植後2時間まで強い活性を示し、以後漸減することが明らかとなったことから、炎症性サイトカインや虚血再灌流およびアポトーシスに関わる転写因子であるNFkBが静脈グラフト移植早期に活性化していることが強く示唆された。
2.NFkB活性化抑制による内膜肥厚の制御
上記所見の結果を受けて、NFkBの活性化を抑制する目的で、NFkBのおとりオリゴデオキシヌクレオチド(decoy)を使用して、移植後1ヶ月後の静脈グラフトの内膜肥厚面積を測定し、コントロールと比較したところ、著明な内膜肥厚抑制効果を認めた。
以上より、本研究では、ストレス応答、炎症反応に関与する転写因子NFkBが静脈グラフト内膜肥厚に深く関与し、治療手段となりうることが示唆された。