膵胆道癌の血管新生を標的にしたHGFアンタゴニスト(HGF/NK4)遺伝子治療

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571248
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 志村 英生 福岡大学, 医学部, 助教授 (80178996)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 浩 福岡大学, 医学部, 助手 (60309911) ; 松尾 勝一 福岡大学, 医学部, 助手 (60341442) ; 池田 靖洋 福岡大学, 医学部, 教授 (40038758)
• Keywords: 膵胆道癌 / HGFアンタゴニスト / 遺伝子治療 / 創傷冶癒 / 高分子ゲル

Research Abstract

1.手術や病勢の進行により障害を受けた腹膜には癌の播種や転移が生じやすい.この理由の一つに、傷害部には炎症を生じてHGFが発現することが考えられる.この部位は創傷治癒の過程が進行し、炎症性細胞の集積と肉芽形成が起きる.マウスの腹膜に一定の創傷を作成して、同部への胆道癌転移発生を定量化して、治療実験を行った.
2.傷害を受けた腹壁にはHGFの発現が一時的に上昇した.これは損傷部の腹膜中皮細胞が傷害部を覆い冶癒する1週間以降に正常に戻った.HGFの由来細胞は組織染色では明らかではなかったが、炎症性細胞や傷害部線維芽細胞などが考えられた.
3.胆道癌細胞株GB-d1はHGF受容体を発現しており損傷部特異的な転移を起こす.癌性腹水由来胆道癌細胞では損傷部位のみならず腹膜全般に腫瘍が生じ、創傷部特異性を示さなかった.
4.損傷部転移を抑制するため酸化セルロース膜、ヒアルロン酸膜で傷害部位を覆うと、転移が予防できた.ヒアルロン酸膜では腹膜損傷の修復は速やかでゲルも7日目には消失したが、酸化セルロース膜では腹膜の修復は遅く冶癒も速やかではなかった.ヒアルロン酸自体の癌浸潤誘導能を調べると、癌の運動性は用量依存性に増強されたが、HGF存在下でも膜中への侵潤は起きず物理的な阻止が有効に作動していた.
5.HGFアンタゴニストHGF/NK4を組み込んだウイルスで腹膜の損傷部転移の阻止を試みると、癌転移を著明に阻止した.NK4を産生する細胞を調べると、癌細胞のみならず腹膜の中皮細胞が効率よく産生していた.
6.腹膜の創での血管新生を免疫組織学的に検討したが、感染非感染によらず血管新生は著明ではなく、ウイルスの投与により転移か抑制されるのは腫瘍血管抑制よりも、癌細胞の着床や組織内侵潤や腫瘤形成の阻止によるものと思われた.

Research Products

• [Publications] T Sasaki, H Shimura, T Tanaka, K Nakashima, K Matsuo, S Ikeda: "Protection of Trocar Sites from Gallbladder Cancer Implantation by Sodium Hyaluronate Carboxymethylcellulose-Based Bioresorbable Membrane (Seprafilm) in a Murine Model."Surgical Endosc. (in press). (2004)
• [Publications] T Sasaki, H Shimura, T Tanaka, K Nakashima, K Matsuo, S Ikeda: "Protection of Trocar Sites from Gallbladder Cancer Implantation by physically covering the sites in a Murine Model."International Surgery. (in press). (2004)
• [Publications] Tanaka T, Shimura H, Sasaki T, Narumi K, Maemondo M, Nukiwa T, Matsumoto K: "Gallbladder cancer treatment using adenovirus expressing the HGF/NK4 gene in a peritoneal implantation model."Cancer Gene Therapy. (in press). (2004)
• [Publications] Sasaki T, Sasahira T, Shimura H, Ikeda S, Kuniyasu H: "Effect of Nma on growth inhibition by TGF-beta in human gastric carcinoma cell lines"Oncology Report. (In press). (2004)
• [Publications] Sasaki T, Sasahira, T, Shimura H, Ikeda S, Kuniyasu: "Effect of human Noxa on irinotecan-induced apoptosis in human gastric carcinoma cell lines"Hepato-gastroenterology. 51. 912-915 (2004)
• [Publications] Takehara, N., Shimura H., Miyazaki R., Sasaki T., Maeshiro, K., Ikeda, S.: "Relationship between the shape and patency of accessory pancreatic Santorini's duct revealed by a balloon endoscopic retrograde pancreatography compression study."Digestive Endoscopy. (in press). (2004)