転写因子NF-κB阻害による敗血症性ショックの治療戦略

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571423
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 三高 千恵子 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (20126254)
• Keywords: NF-κB阻害薬 / 敗血症性ショック / エンドトキシン / 多臓器障害 / N2733

Research Abstract

【背景と目的】敗血症性ショックでは、種々のサイトカインが誘導され、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)が発現し一酸化窒素が産生される。本症による多臓器障害は、iNOSによる過剰なNO産生が原因であることが明らかになってきた。iNOSの発現誘導にはエンドトキシンやサイトカイン(TNF-α,IL-1)によって活性化されるnuclear factor kappa B(NF-κB)が共通の転写因子として最も重要である。そこで敗血症性ショックモデルにNF-κBを阻害するN2733を投与してiNOS発現を遺伝子レベルで阻止するか否かその有効性を検討した。
【対象と方法】バルビタールで麻酔し人工呼吸を施行した雄のビーグル犬(n=23)を対象とし、1)エンドトキシン群(n=8):エンドトキシン(250ng/kg/min)を2時間持続投与、2)エンドトキシン+N2733群(n=8):N2733 30mg/kgをエンドトキシンと同時に静注後10mg/kg/hrの速度で6hr持続投与、3)N2733群(n=7):N2733 30mg/kgのみを投与、の3群に分類した。血行動態(心拍数、血圧、肺動脈圧、肺動脈楔入圧、中心静脈圧、心拍出量、体血管抵抗、肺血管抵抗)、血液ガス(pH, PaO_2, PaCO_2, HCO_3^-, BE)、酸素消費量、酸素運搬量、乳酸値、肝機能(AST, ALT, T.Bil)、腎機能(尿量、クレアチニン、クレアチニンクリアランス)、胃pHiなどのパラメーターを経時的にモニターし、これら各種パラメーターへの影響を検討した。
【結果】N2733、エンドトキシンによって誘発される低血圧や、アシドーシス、腎機能障害、肝機能障害、胃粘膜血流低下などを阻止する可能性があることが示唆された。