ドパミンD1-like受容体に連関した細胞内情報伝達系の再検討

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571802
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: 富山 勝則 日本大学, 歯学部, 助教授 (40197942)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 弘子 日本大学, 歯学部, 助手 (70297844) ; 三枝 禎 日本大学, 歯学部, 講師 (50277456) ; 越川 憲明 日本大学, 歯学部, 教授 (80130491)
• Keywords: ドパミン受容体 / 行動薬理学 / ノックアウトマウス / フォスフォリパーゼ-C / 受容体相互作用 / SKF83859

Research Abstract

パーキンソン病治療薬として研究が進められているSKF83959はcAMPの生成を抑制、かつ、Gqを介してフォスフォリパーゼC(PLC)を活性化し,IP3の生成を促進する作用を示し,また,行動薬理学的には従来知られているD1-様受容体アゴニストと同様な行動を実験動物に誘発する。D2-様受容体に含まれるD2,D3,D4受容体はcAMP生成を抑制することにより機能を発揮すると考えられているが,PLC連関D1-様受容体との相互作用については検討されていなかった。そこで,D2,D3,D4受容体欠損マウスにSKF83959を投与することにより,D2,D3,D4受容体との相互関係について各種顎運動を指標にして検討を加えた。D2受容体欠損マウスのSKF83959に対する反応性はD1受容体欠損マウスとは異なり,ほとんど変化していなかった。D3,D4遺伝子欠損マウスの反応性にもはとんど変化が認められなかった。一方,通常のマウスにSKF83959やD1-様受容体アゴニストとして広く用いられているSKF38393などを投与すると各種顎運動は誘発されたが,D2-様受容体アゴニストRU24213やquinpiroleではむしろ各種顎運動は抑制された。また,興味深いことに,ラットでは顎運動が促進されると報告されているのとは異なり,SKF83959にD2-様受容体アゴニストを併用投与すると各種顎運動は抑制された。これらのことより,内因性のドパミンによる刺激条件下ではD2,D3,D4,個々の受容体はPLC連関型D1-様受容体機能に対して抑制的な作用も促進的な作用も示さないこと,そして,過剰にこれらD2,D3,D4受容体のいずれかまたはすべてを刺激した条件下ではPLC連関型D1-様受容体の作用を抑制する可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Katsunori Tomiyama, et al.: "Comparative phenotypic resolution of spontaneous, D2-like and D1-like agonist-induced orofacial movement topographies in congenic mutants with dopamine D2 vs D3 receptor 'knockout'"Synapse. 51. 71-81 (2004)