2003 Fiscal Year Annual Research Report
新規がん多剤耐性克服物質の探索と薬剤排出膜蛋白の機能解析
Project/Area Number |
14572004
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
青木 俊二 大阪大学, 薬学研究科, 講師 (60252699)
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Keywords | がん多剤耐性 / P-glycoprotein / MRP1 / agosterol A / 放射性光親和性標識プローブ / kendarimide A |
Research Abstract |
1)薬剤排出膜蛋白質MRP1に対する優れた耐性克服物質であるagosterol Aを用いて放射性光親和性標識プローブの合成をすでに達成している。本プローブは、MRP1の基質輸送の際に必須であるグルタチオンの存在下のみにMRP1を標識できるという優れた選択性も有していることが明らかになっている。この放射性光親和性標識プローブを用いてMRP1に対する機能解析を行った。まず、本プローブを用いてMRP1を標識後、限定加水分解し、分解物をSDS-PAGEで分離解析した結果、本プローブの結合部位は、MRP1のC末端側に存在することが判明した。さらに、MRP1の各種ミュータントを調製し結合実験を行った結果、基質結合部位は17番目の膜貫通領域を中心に形成されており、その中に存在する1249番目のアルギニンが、基質の結合に重要であることが明らかになった。また、MRP1の1295番目から1531番目(C末端)までの領域やN末端側の膜貫通領域(TMD1)は基質の結合にあまり重要でないことが明らかになる一方、基質のGSH依存性の結合には、MRP1のlinker region L0が大きな役割を果たしていることが明らかになった。 2)新たながん多剤耐性克服物質の探索を行い、インドネシアで採集したHaliclona属海綿からP-glycoproteinの関与する耐性を克服するkendarimide Aと命名した新規ペプチドを単離し、その化学構造を明らかにした。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Shunji Aoki et al.: "Pyridoacridine alkaloids inducing neuronal differentiation in a neuroblastoma cell line, from marine sponge Biemna fortis"Bioorg.Med.Chem.. 11. 1969-1973 (2003)
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[Publications] Xiao-Qin Ren, Shunji Aoki et al.: "Localization of the GSH-dependent photolabelling site of an agosterol A analog on human MRP1"Br J Pharmacol.. 138. 1553-1561 (2003)
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[Publications] Shunji Aoki et al.: "In situ photoaffinity labeling of the target protein for lembehyne A, a neuronal differentiation inducer"FEBS Lett.. 544. 223-227 (2003)
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[Publications] M.Mukai, Shunji Aoki et al.: "Reversal of the resistance to STI571 in human chronic myelogenous leukemia K562 cells"Cancer Sci.. 94. 557-563 (2003)
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[Publications] M.Mitsuo, Shunji Aoki et al.: "Binding site(s) on P-glycoprotein for a newlysynthesized photoaffinity analog of agosterol A"Oncology Research. 14. 39-48 (2003)
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[Publications] T.Itoh, Shunji Aoki et al.: "Komodoquinone A, a novel neuritogenic anthracycline, from marine Streptomyces sp. KS3"J Nat Prod.. 66. 1373-1377 (2003)