サラシノールをリード化合物とする新規α-グルコシターゼ阻害物質の合成と活性評価

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14572023
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: 村岡 修 近畿大学, 薬学部, 教授 (20142599)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 峯松 敏江 近畿大学, 薬学部, 助手 (60088151) ; 田邉 元三 近畿大学, 薬学部, 講師 (40217104)
• Keywords: salacinol / Salacia reticulata / antidiabetic agent / α-glucosidase inhibitor / thiosugar / coupling reaction / epoxide / ring opening reaction

Research Abstract

報告者らは、1997年インドやスリランカの伝承医学であるアーユル・ヴェーダにおいて、糖尿病の特効薬として用いられている天然薬物、Salacia reticulata W_<IGHT>(Celastraceae)の抽出エキスから、強力なα-glucosidase阻害作用を示す成分、salacinol(1)[Tetrahedron Lett.,8367(1997)]を単離し、絶対構造を含めたその新奇なスルホニウム硫酸分子内塩構造を明らかにしている。既に報告者らは、化合物1の糖鎖上の置換基とその阻害活性との関わりを解明するために、1の鎖部分の硫酸エステルを取り除いた類縁体1,4-dideoxy-1,4-[(S)-[(2S,3S)-2,3,4-trihydroxybutyl]episulfoniumylidene]-D-arabinitol(2)を合成し、1に匹敵するα-glucosidase阻害活性を示すことを見出し、阻害活性の発現には硫酸エステルが必ずしも必要でない事を明らかにしている。本研究では、2の実用的な合成法を確立すべく、O-tribenzyl-1,4-dideoxy-1,4-epithio-D-arabinitol(3)と(2R)-2-((1S)-1,2-Bisbenzyloxyethyl)oxirane(4)のカップリング反応を検討した。
Isoascorbic acidより導いた(2R)-[(4R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl]hydroxyacetic acid ethyl ester(5)から2の側鎖部に用いる4を合成した。次に、酸性条件下、4を3とのカップリング反応に付した。この反応にCH_3SO_3Hを用いたところ、CH_3SO_3Hによる4の開環反応が競合し、O-tribenzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(S)-[(2S,3S)-3,4-dibenzyloxy-2-hydroxybutyl]episulfoniumylidene]-D-arabinitol(6)の収率は、68%にとどまった。一方、HBF_4存在下でのカップリングは効率よく進行し、6を90%の収率で得た。最終的に、接触還元により脱保護し、目的とするスルホニウム塩2に変換した。