PepT1を介した薬物吸収をin vitro実験から定量的に予測する手法の確立

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14572097
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 伊藤 智夫 北里大学, 薬学部, 教授 (30223168)
• Keywords: PepT1 / 輸送担体 / 経口吸収率 / Caco-2細胞 / セフェム系抗生物質 / ペニシリン系抗生物質

Research Abstract

平成15年度は、ヒトPEPT1発現細胞(HeLa-hPEPT1細胞)を用いて検討を行った。グリシルサルコシン(Gly-Sar)や経口吸収されるβ-ラクタム系抗生物質では、Mockに比べてHeLa-hPEPT1細胞への取り込みが有意に大きく、これらの化合物がPEPT1で輸送されることが示された。さらに、様々な化合物のPEPT1のみを介した取り込みクリアランスをHeLa-hPEPT1細胞で求めることにより、我々がラット小腸刷子縁膜小胞(BBMV)で報告した手法(R.Kohda-Shimizu et al.,Int.J.Pharmaceut.220:119-128,2001)に従って、セフェム系抗生物質(7化合物)、ペニシリン系抗生物質(3化合物)のヒト経口吸収率を予測できることが示された。また、受動拡散のみで吸収される薬物の吸収率を本手法で予測すると、吸収率の予測値は0となり、本予測法に対して受動拡散はほとんど影響しないと考えられた。以前報告したラット小腸BBMVやCaco-2細胞を用いた検討では、PEPT1以外のペプチド輸送担体による輸送が完全には排除できなかったが、今回の検討から上記化合物の消化管吸収においては、PEPT1の寄与がほとんであることが示された。
一方、PEPT1で輸送されないセファゾリンとセフォチアムについてPEPT1への親和性を検討したところ、セフォチアムはPEPT1への親和性を有しないか、有してもその程度は非常に小さいことが示された。対照的に、セファゾリンはPEPT1への親和性を有し、その程度はPEPT1の基質となるβ-ラクタム系抗生物質の親和性と同程度であった。即ち、セファゾリンはPEPT1へ結合するが輸送されないと考えられた。従って、セファゾリンとセフォチアムの非吸収性のメカニズムは異なることが示された。

Research Products

• [Publications] 松崎裕子, 清水理桂子, 高野修平, 伊藤智夫: "PEPT1発現細胞を用いた経口吸収率の予測"第18回日本薬物動態学会年会 講演要旨集. 284-284 (2003)
• [Publications] Shimizu R., Matsuzaki Y., Takano S., Itoh T.: "Oral absorption of PEPT1 substrates can be predicted in vitro"MMT3D Abstracts. 48-48 (2004)