四塩化炭素による投与条件依存的IL-6誘導とその肝障害抑制機序の解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14572113
• Research Institution: Showa Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 北條 博史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90004621)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山口 光峰 昭和薬科大学, 薬学部, 助手 (90276634)
• Keywords: 四塩化炭素 / インターロイキン6 / プロスタグランジンE_2 / 腹腔内 / 漿膜 / 中皮細胞

Research Abstract

これまでに,肝障害性物質四塩化炭素をラットに投与すると,投与局所にIL-6が誘導され,これが肝障害発現に対し抑制的に働く可能性を報告し、さらに腹腔投与系を用いた実験では腹腔内壁組織や大網にIL-6mRNAの発現が増強することをみいだした.本年度は、IL-6投与によるIL-6mRNAの発現を詳細に調べるとともに,IL-6誘導に関与する因子について検討した.
1)四塩化炭素投与動物の腹腔内組織におけるIL-6mRNAの発現
四塩化炭素をコーンオイル(1:1,v/v)に溶かし腹腔内に投与したラットでは,対照のコーンオイル投与群に比べて大網,腸間膜,横隔膜,腹壁においてIL-6mRNAの強い発現が認められた.しかし肝臓,腎臓,脾臓では対照群との間に差異がなかった.このIL-6mRNAの発現増強は,4時間をピークとする腹腔内のIL-6活性の上昇よりやや早期に起った.漿膜は脾臓と同様に一定レベルのIL-6mRNAを構成的に発現していた.これらの結果は四塩化炭素の腹腔内投与で腹腔内に誘導されるIL-6は漿膜組織により産生されることを強く示唆している.
2)四塩化炭素誘起IL-6産生に関与する介在因子
四塩化炭素によるIL-6の誘導は,薬物の直接作用によるのではなく何らかの因子を介して発現するものと推察された.これらの侯補因子の1つとしてプロスタグランジン(PG) E_2を推定し,四塩化炭素投与後の腹腔浸出液について検索したところ,投与後すみやかにPGE_2の増加が起ることが判明した.一方,漿膜の主要構成細胞である中皮細胞をトリプシン処理により分離しその培養系にPGE_2を加えたところ,IL-6産生の増加が濃度依存的に起った.従って,四塩化炭素投与によるIL-6の産生誘導の少なくても一部はPGE_2介在性であると思われる.次年度は他の介在因子の候補についても調べる.

Research Products

• [Publications] H Hojo, T Kasakura, R Zuinen, et al.: "Production of interleukin-6 and its implication in rats after subcutaneous injection of carbon tetrachloride."Journal of Health Science. 48. 1-6 (2002)
• [Publications] T Chikuma, Y Inomata, K Tsuchida, H Hojo, T Kato: "Effect of monensin on the levels of tachykinins and their processing enzyme activity in rat dorsal root ganglia."Neuroscience Letters. 326. 89-93 (2002)
• [Publications] M Yamaguchi, Y Tsuchiya, T Chykuma, H Hojo: "Degradation of glycelaldehyde-3-phosphate dehydrogenase induced by acetylleucine chloromethyl ketone in U937 cells."Biochemical Pharmacology. 63. 1857-1862 (2002)
• [Publications] M Yamaguchi, Y Tsuchiya, K Hishinuma, T Chykuma, H Hojo: "Conformational change of glycelaldehyde-3-phosphate dehydrogenase by ALCK is followed by unique enzyme degradation."Biological Pharmaceutical Bulletin. 26. 1648-1651 (2003)
• [Publications] M Yamamoto, T Chikuma, A Yamashita, H Hojo, et al.: "Anterograde axonal transport of endopeptidase 24.15 in rat sciatic nerves."Neurochemistry International. 42. 231-237 (2003)