シクロスポリンA腎毒性発現機序解明へのミクロアレイとミクロダイセクションの応用

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14572160
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 三浦 克之 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00183624)
• Keywords: シクロスポリンA / 腎毒性 / 遺伝子発現

Research Abstract

本年度はシクロスポリンA(CsA)よびCsAと同様にカルシニューリン阻害薬で免疫抑制薬であるタクロリムス(FK506)の腎毒性発現機構について検討した。文献2にあるようにCsAの尿細管間質病変はマクロファージの浸潤を主徴とする炎症が先行し、この炎症を抑制することにより腎間質の線維化が抑制されることを明らかにした。タクロリムスもCsAと同様に腎間質の線維化を引き起こす有害作用があるが、同様に炎症が先行する。この炎症に転写因子であるnuclear factor kappa-B (NF-kB)の活性化が伴うこと、さらにNf-kBの活性化抑制作用を有する,pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC)の投与により実際にこの活性化が抑制されることを示すとともに炎症細胞の浸潤と腎間質の線維化が抑制されることを明らかにした(文献4)。同時にNf-kBの活性によって調節を受けることが知られているmonocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)の遺伝子発現がタクロリムス投与で亢進すること、PDTCはこの遺伝子発現の上昇を抑制することを明らかにし、線維化病変におけるNF-kBの重要性を明らかにした。次に、このようなNF-kBと腎間質線維化の関連がカルシニューリン阻害薬に特異的なものかどうかを明らかにするために、一般的に腎線維化のモデルであるラット片側尿管結紮モデルを用い、Nf-kBの役割とさらにレニン・アンジオテンシン系の役割について検討した。その結果、カルシニューリン阻害薬と同様に本モデルにおいてもNf-kBの活性化が腎線維化につながること、その上流にはレニン・アンジオテンシン系を介する酸化ストレスの亢進が重要であることを明らかにした(文献3)。

Research Products

• [Publications] T.Nakao, S.Kim, H.Kawano, M.Hino, K.Miura, N.Tatsumi, H.Iwao: "Role of mitogen-activated protein kinase family in serum-induced leukaemia inhibitory factor and interleukin-6 secretion by bone marrow stromal cells"Br J Pharmacol. 136. 975-984 (2002)
• [Publications] T.Asai, T.Nakatani, S.Yamanaka, S.Tamada, T.Kishimoto et al.: "Magnesium supplementation prevents experimental chronic cyclosporine A nephrotoxicity via renin-angiotensin system independent mechanism"Transplantation. 74. 784-791 (2002)
• [Publications] T.Nakatani, S.Tamada, T.Asai, Y.Iwai, T.Kim, T.Tsujino et al.: "Role of renin-angiotensin system and nuclear factor-κ B in the obstructed kidney of rats with unilateral ureteral obstruction"Jpn J Pharmacol. 90. 361-364 (2002)
• [Publications] S.Tamada, T.Nakatani, T.Asai, K.Tashiro, T.Komiya, T.Sumi et al.: "Inhibition of NF-κ B activation by pyrrolidine dithiocarbamate prevents chronic FK506 nephropathy"Kidney Int. 63. 306-314 (2003)