標準的3剤併用ピロリ菌除菌療法によるCYP3A阻害作用の検討

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14572166
• Research Institution: Meiji Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 越前 宏俊 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (00191924)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大西 明弘 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教授 (00194225)
• Keywords: クラリスロマイシン / シトクロームP450 / ヘリコバクターピロリ菌 / 薬物相互作用 / ランソプラゾール / コルチゾール / 部分代謝クリアランス / 6β水酸化コルチゾール

Research Abstract

標準的なヘリコバクターピロリ(HP)菌除菌療法はプロトンポンプ阻害薬、アモキシシリン、クラリスロマイシンの3剤併用であるが、抗HP作用の中心であるクラリスロマイシン(CAM)は、シトクロムP450(CYP)3A4分子種の代謝活性を阻害することが知られており、多くのCYP3A4基質薬物との薬物相互作用が報告されている。今年度は、この薬物相互作用機構をin vitro実験系で検討した。ヒト肝ミクロゾーム実験系を用いた検討では、CAMはCYP3A4選択的な阻害作用を有するものの、その阻害作用は弱く、治療量のCAMで得られるヒトの血漿中薬物濃度においては、わずか5%内外のCYP3A4活性阻害の影響しか示さないことが判明した。一方、前年度の研究からHP除菌療法に標準的に用いられる投与量(400-800mg/day)と投与期間(1週間)で、CYP3A4活性の指標である内因性コルチゾールの6β位水酸化体への代謝クリアランス(CLm_<6βOHC>)が50%程度低下することが判明しているため、この矛盾を解決するため、短時間のヒト肝ミクロゾーム実験系では評価できない、薬物代謝酵素に対するmechanism-based阻害を検討した。その結果、CAMは、時間依存的および濃度依存的なmechanism-based機構のCYP3A4阻害作用を有しており、種々の仮定をおいてin vitroからin vivoへの阻害強度の予測を行うと、ほぼin vivoでの阻害強度が予測できた。以上の結果から、標準的なピロリ菌除菌療法に用いられる投与量でのCAMは、肝薬物代謝酵素CYP3Aを有意に阻害するが、その機構はいわゆるmechanism-based阻害機構であり、その強度予測には、通常の基質競合に基づく検討のみならず、mechanism-based阻害の検討が必要であることが明らかとなった。次年度は、定量的予測に必要な仮定の検証を行う予定である。

Research Products

• [Publications] Shibuya M, Echzien H, Kubo S, Tamura N, Suzuki K, Ushiama H, Ohnishi A: "Reduced urinary 6b-hydroxycortisol to cortisol ratios in patients with liver cirrhosis"Hepatology Res. 26. 28-33 (2003)
• [Publications] 越前宏俊, 牛尼秀樹, 大西明弘: "標準的3剤併用ヘリコバクターピロリ菌除菌療法におけるクラリスロマイシンの投与量依存的CYP3A阻害作用"臨床薬理. 34. 267S-268S (2003)
• [Publications] Saruwatari J, Nakagawa K, Shindo J, Nachi S, Echizen H, Ishizaki T: "The in vivo effects of sho-saiko-to, a traditional Chinese herbal medicine, on two cytochrome P450 enzymes (A2 and 3A) and xanthine oxidase in man"J Pharm Pharmacol. 55. 1553-1559 (2003)