T細胞ホメオスターシス増殖の調節機構の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14599011
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 樗木 俊聡 秋田大学, 医学部, 教授 (50233200)
• Keywords: CTLA-4 / 活性化T細胞 / B7 / IL-2 / IL-15 / 抗原特異的 / in vivo / ホメオスターシス増殖

Research Abstract

Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4(以下、CTLA-4)は活性化T細胞に発現誘導されB7分子と結合することによりT細胞の活性化を負に調節しているがその発現調節機構は不明である。研究代表者は、IL-2中和抗体の添加やIL-2レセプターβ鎖を欠損させることによって活性化T細胞上のCTLA-4の発現が有意に抑制されることを見い出している(投稿中)。本研究では、CTLA-4の遺伝子発現にIL-2が重要なことを抗原特異的な系で明らかにすること、およびin vivoでの重要性を検討することを目的として以下の実験を行った。
1)単一のTCRを発現しIL-2あるいはIL-15遺伝子を欠損する(TCR-RAG-2KO-IL-2KO、TCR-RAG-2KO-IL-15KO)マウスを作製した。それらのマウス由来のT細胞を抗原ペプチドで刺激したところ、TCR-RAG-2KO-IL-2KOマウスT細胞ではCTLA-4がほとんど誘導されずIL-2を添加することでCTLA-4の誘導が正常レベルに回復した。一方、TCR-RAG-2KO-IL-15KOマウス由来のT細胞にはコントロールマウスと同程度のCTLA-4が誘導された。以上のことから,抗原特異的な系でもIL-2こそがCTLA-4の誘導に必須であるごとが証明された。
2)in vivoでのT細胞ホメオスターシス増殖におけるCTLA-4の役割を明らかにする目的で、TCR-RAG-2KO-CTLA-4KOマウスを作製した。同マウス由来のT細胞をRAG-2KOマウスに移入しin vivoでのホメオスターシス増殖を検討した結果、コントロールマウスに比べ増殖の有意な亢進が観祭され、CTLA-4を介する刺激によりT細胞ホメオスターシス増殖が抑制されることが示された。

Research Products

• [Publications] Saibil, S.D., Ohteki, T.: "Weak agonist self-peptides promote selection and tuning of virus-specific T cells"Eur. J. Immunol.. (In press). (2003)
• [Publications] Suzuki, H.: "P13K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor mediated signal transduction"Nat. Immunol.. 4(3). 280-286 (2003)
• [Publications] Murata, Y.: "IFN-γ and pro-inflammatory cytokine production by antigen presenting cells is dictated by intracellular thiol redox status regulated by oxygen tention"Eur. J. Immunol.. 32(10). 2866-2873 (2002)
• [Publications] Ohteki, T: "Critical role for IL-15 in innate immuity"Curr. Mol. Med.. 2(4). 371-380 (2002)
• [Publications] Garza, K.: "Enhanced T cell responses contribute to the genetic predisposition of CD8-mediated spontaneous autoimmunity"Eur. J. Immunol.. 32(3). 885-894 (2002)
• [Publications] Garza, K.M.: "Immunologically Mediated Endocrine Diseases"Lippincott Williams & Wilkins. 685 (2002)