低酸素誘導転写因子(HIF-1)による低酸素適応応答を制御する薬剤の探索

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14657053
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 小林 正伸 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (80241321)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 隆彦 北海道大学, 医学部附属病院, 講師 (80333607)
• Keywords: Hypoxia / HIF-1 / AMF / MMP-9 / 血管新生 / adrenomedullin

Research Abstract

DNA microarrayにて低酸素下で発現亢進する転移関連遺伝子を探索した。
その結果、Liottaらによって見出されていたautocrine motility factor (AMF)やMMP-9、e5T4 onco-fetal proteinが低酸素下で発現亢進する遺伝子であることを見出した。これらの遺伝子のうちautocrin motility factorについては、各種の癌細胞において低酸素下で誘導されそれらの癌細胞の運動能を亢進させることを報告した(Br J cancer, 2002)。
またdominant negative HIF-1α遺伝子導入膵癌細胞株ではAMFの発現亢進が完全に抑制され、運動能も抑制された。これらの結果はdominant negative HIF-1αの有用性を示唆する。
また申請者は、低酸素下で誘導される新しい血管新生因子adrenomedullinを見出し、adrenomedullin antagonistにて腫瘍増殖を完全に抑制できることを報告した(Oncogene, in press)。これらの事実は、膵癌細胞のアポトーシス耐性や転移においてHIF-1蛋白が重要な役割を果たしていることを示唆する。
またHIF-1の機能を抑制することによって癌組織の増殖や転移を抑制し、抗癌剤の効果増強が得られる可能性が考えられた。そこで、HIF-1の機能を抑制できる薬剤探索のためにHIF-1のbinding siteであるHREを含むルシフェラーゼ発現ベクターを作製した。現在活性分子を探索中である。

Research Products

• [Publications] Suzuki S: "Autocrine production of epithelial cell-derived neutrophil attractant-78 (ENA-78) induced by G-CSF in neutrophils"Blood. 99. 1863-1865 (2002)
• [Publications] Niizeki H: "Hypoxia enhances the expression of autocrine motility factor and the motility of human pancreatic cancer cells"Br J Cancer. 86. 1914-1919 (2002)
• [Publications] 小林正伸: "HIF-1(解説)"生化学. 74. 492 (2002)
• [Publications] Wang J: "MyD88 is involved in signaling pathway for Taxol-induced apoptosis and TNF-α expression in human myelomonocytic cells"Br J. Haematol.. 118. 638-645 (2002)
• [Publications] Zhao W: "Suppression of in vivo tumorigenicity of rat hepatoma cell line KDH-8 cells by soluble TGF-beta receptor type II"Cancer Immunol. Immunother.. 51. 381-388 (2002)
• [Publications] Masauji N: "Mean fluorescence intensity (MFI) of CD11b on CD34-positive (CD34+) cells derived from granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) mobilized peripheral blood (PB) correlate conversely with the total amount of harvested CD34+ cells"Ann Heamatol.. 81. 483-484 (2002)
• [Publications] Matsuda N: "Hemodynamic significance of histamine synthesis and histamine H1-and H2-receptor gene expression during endotoxemia"N-S Arch Pharmacol.. 366. 513-521 (2002)
• [Publications] Ishikawa T: "Adrenomedullin antagonist suppresses in vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis"Oncogene. 22. 1238-1242 (2003)
• [Publications] Chen J: "Dominant negative HIF-1α reduces tumorigenicity of pancreatic cancer cells through the suppression of hypoxia-inducible anaerobic metabolism"Am J Pathol.. (in press). (2003)