転写因子コアクチベーターTBP1ドミナントネガテイブ体による肝癌増殖抑制

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14657126
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 森 昌朋 群馬大学, 医学部, 教授 (80174382)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 哲郎 群馬大学, 医学部, 助手 (40302484) ; 高木 均 群馬大学, 医学部, 助教授 (20251093)
• Keywords: 転写共役因子 / 甲状腺ホルモン受容体 / アンドロゲン受容体 / 肝臓癌 / ヒストン

Research Abstract

Tat-binding Protein-1(TBP-1)は、甲状腺ホルモン受容体(TR)のDNA結合領域に結合し、T3によるリガンド依存性転写活性化を増強する転写共役因子である。TBP-1の生体内における機能を解析する目的でトランスジェニックマウスを作成するにあたり、まずTBP-1のATPase domainの変異体が野生型TBP-1のdominant negative体として機能するか、transient transfection法を用いて検討した。また、ヒト肝組織におけるTBP-1の発現ならびに各種肝癌細胞株におけるTBP-1の発現をNorthern Blot法にて解析した。更に、ヒト肝癌組織と健常肝組織におけるTBP-1 mRNAの発現を比較検討した。男性ホルモンが肝癌発癌、増殖に影響を及ぼすことが知られているが、今回TBP-1がTRに加え、アンドロゲン受容体(AR)のコアクチベーターとして機能する事を新たに見い出した。また、TBP-1に結合する蛋白としてTBP-1-interacting protein(TBPIP)をクローニングし、両者が相乗的にTRやARによるリガンド依存性転写活性化を増強することを見い出した。また、TBP-1による転写増強がhistone acetyltransferase(HAT)活性を介したものか否か、内因性HAT活性を有するP300/CBP associated factor(P/CAF)のdominant negative体存在下で検討した結果、TBP-1による転写増強作用はHAT活性とは別の機序による可能性が示唆された。以上の基礎的解析結果に基づいて、肝組織特異的にTBP-1を発現させるトランスジェニックマウスを作成すべく、現在ベクターを作成中である。

Research Products

• [Publications] Satoh T, Mori M, et al.: "Activation of peroxisome proliferator-activated receptory stimulates the growth arrest and DNA-damage inducible 153 gene in non-small cell lung carcinoma cells"Oncogene. 21. 2171-2180 (2002)
• [Publications] 佐藤哲郎, 森 昌朋 他: "Human immunodeficiency virus type I Tat binding protein-1は甲状腺ホルモン受容体の転写活性化因子として機能する"ホルモンと臨床. 40. 67-73 (2002)
• [Publications] 登丸琢也, 佐藤哲郎, 森 昌朋 他: "レチノイドによる視床下部TRH遺伝子および下垂体TSHβ遺伝子発現の制御"ホルモンと臨床. 51. 37-40 (2003)