KLF5ヘテロノックアウトマウスを用いた腸管障害モデルの病理学的分子生物学的解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14657127
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 石川 隆 東京大学, 保健管理センター, 講師 (50202958)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新藤 隆行 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90345215) ; 福嶋 康之 東京大学, 医学部附属病院, 医員
• Keywords: KLF5 / ノックアウトマウス / 腸炎 / DSS

Research Abstract

KLF5ヘテロノックアウト(KO)マウスにおいて
1)上腸間膜動脈結紮による虚血再潅流障害による腸炎モデル
2)DSS(dextran sulfate sodium)腸炎モデル
3)水浸拘束マウスにおける胃潰瘍形成モデル
を対照マウスと比較検討した。これまでのところいずれのモデルにおいてもヘテロノックアウト(KO)マウスにおいて特に障害が弱いという傾向は見られていない。
KLF5 KOマウスにおいては、DSS腸炎で逆に腸管傷害の所見が強く出てしまう傾向が観察された。これは元々の腸管の構造の異常(上皮細胞、間質細胞とも細胞数が少なく、絨毛の構造が脆弱)のためなのか、急性炎症については、KOの方で逆に強く出てしまった。
腹腔マクロファージを採取して、LPS投与したときのマクロファージの応答を見たところ、TNFaの産生などはむしろKOで高く出てしまうなどの反応の異常が見られ、またマクロファージの遊走能にも異常がみられた。
上腸間膜動脈結紮による虚血再潅流障害による腸炎モデルと水浸拘束マウスにおける胃潰瘍形成モデルにおいては当初KLF5 KOマウスにおいて障害が病理所見上軽い傾向が見られたがその後の実験では大きな差はみられないようであった。
一概に現在の所、KLF5KOマウスで炎症が強いのか、弱いのか言えなくなっている状況で、急性炎症か慢性炎症か、モデルによって反応はずいぶん異なるようである。
また肝臓のデータとしては、高脂肪食負荷をしたときに、KOマウスでは脂肪肝になりにくい事が判明してきており、KLF5の阻害剤にApoE KOマウスやOb/Obマウスの脂肪肝を改善する効果が観察され現在検討中である。

Research Products

• [Publications] Fukushima Y, et al.: "Extremely early onset of ranitidine action on human histamine H2 receptors expressed in HEK293 cells."Digestion. 68. 145-152 (2003)
• [Publications] Fukushima Y, et al.: "Structural and functional characterization of gastric mucosa and central nervous system in histamine H_2 receptor-null mice"Eur J Pharmacol. 468. 47-58 (2003)
• [Publications] Tanaka Y, et al.: "Congenital absence of portal vein with multiple hypervascular nodular lesions in the liver."J Gastroenterol. 38. 288-294 (2003)