胃粘膜腸上皮化生から胃分化型腺癌への進展の分子生物学的メカニズムの解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14657134
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 菅野 健太郎 自治医科大学, 医学部, 教授 (60179116)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 貴一 自治医科大学, 医学部, 講師 (50275707) ; 武藤 弘行 自治医科大学, 医学部, 講師 (50322392)
• Keywords: 腸上皮化生 / 転写因子 / CDX1 / CDX2 / トランスジェニックマウス / 分化型胃癌 / モデル動物

Research Abstract

腸上皮化生から分化型胃癌発生の分子機構を解明するため、すでにわれわれが確立したCDX2を特異的に発現させることによって腸上皮化生を発生するトランスジェニックマウスを長期維持してゆくことにより、CDX2発現マウス腸上皮化生粘膜から隆起型の腫瘍発生が高率に認められることが、明らかになった。現在この腫瘍発生の分子機構を解明しているところである。さらに、CDX2発現トランスジェニックマウスをAPC遺伝子を欠くminマウスあるいはp53遺伝子欠損マウスと交配させることにより、それぞれの系統のマウスと比較し、極めて早期に胃腫瘍の発生が起きることも見いだしている。これらのモデルマウスにおける腫瘍発生の証明により、腸上皮化生が、実際に胃癌発生の母地となる危険な病態であることの一端が証明できたと考えられる。一方CDX1を発現するマウスにおいても、CDX2とは異なる表現型を示す腸上皮化生の発生が認められ、しかも腺管が全体として強い増殖活性を示し、結果として粘膜の肥厚が認められた。この系のマウスについては今後長期維持し、同様の腫瘍発生が認められるか否かを観察する予定である。またCDX1、CDX2発現トランスジェニックマウスの交配も行っており、同様に今後の形質変化を今後観察していく予定である。以上の実験結果の一部については2003年の米国ならびに日本の消化器病学会総会で発表予定であり、すでに一部は英文論文として発表あるいは投稿している。またこれらの発癌モデルマウスにおける遺伝子発現の変化については、DNAチップを用いて腫瘍の遺伝子解析を開始しており、すでに発表されている分化型胃癌の遺伝子発現の比較を行う予定である。

Research Products

• [Publications] Kentaro Sugano: "Grading gastritis ; an impossible dream?"Gastric Cancer. 5. 58-60 (2002)
• [Publications] A.Eda, K.Sugano et al.: "Expression of homeobox gene CDX2 precedes that of CDX1 during the progression of intestinal metaplasia"J.Gastroenterology. 37. 94-100 (2002)
• [Publications] H.Mutoh, K.Sugano et al.: "Coversion of gastric mucosa to intestinal metaplasia in Cdx2-expressing transgenic mice"Biophy.Res.Commun.. 294・2. 470-479 (2002)
• [Publications] K.Satoh, K.Sugano et al.: "Aberrant expression of CDX2 in the gastric mucosa with and without intestinal metaplasia ; effect of infection..."Helicobacter. 7・3. 192-198 (2002)
• [Publications] Y.Kaneko, K.Sugano et al.: "Distinct methylated profiles in Helicobacter pylori dependent and independent gastric MALT lymphomas"Gut. (in press). (2003)